Resumo: Tradicionalmente, o modelo de desenvolvimento de drogas em onco-hematologia utiliza-se de estudos de fase I como a primeira etapa no desenvolvimento clínico de uma droga. Nesses estudos, procura-se estabelecer a dose recomendada de novos agentes e seu perfil de segurança inicial, sendo as toxicidades o principal desfecho a ser monitorado. Posteriormente, estudos de registro são conduzidos para a aprovação de novas medicações por agências regulatórias. A maioria das medicações foi historicamente desenvolvida para uma população não-selecionada de um subtipo tumoral. No entanto, recentemente, o conhecimento em onco-hematologia vem sofrendo profundas mudanças, principalmente com o advento de novas técnicas de biologia molecular que permitem um melhor conhecimento da biologia das neoplasias. Com isso, é crescente a percepção de que existem subpopulações de pacientes com alterações moleculares específicas que demandam estratégias direcionadas; também é crescente o número de novas drogas de alvo molecular em desenvolvimento. Nesse contexto, é pouco sabido se o modelo tradicional de desenvolvimento de drogas, historicamente utilizado para medicações citotóxicas e para populações não selecionadas, estaria adequado frente essas novas demandas. Neste projeto de doutorado, avaliamos a correlação dos resultados de dose e toxicidade dos estudos de fase I com desfechos semelhantes nos estudos futuros de registro de novas medicações aprovadas pelo Food and Drug Administration (FDA) em onco-hematologia, com ênfase na comparação entre drogas citotóxicas tradicionais e drogas de alvo molecular. Determinamos que em 73% das comparações os estudos de registro adotaram uma dose entre 80% e 100% daquela recomendada pelos estudos de fase I, sendo que para drogas de alvo molecular os estudos clínicos iniciais foram menos preditores da dose futuramente aprovada dos agentes. Setenta por cento das toxicidades clinicamente relevantes em estudos de registro foram ao menos citadas em estudos de fase I, havendo uma correlação positiva com um maior número de pacientes incluídos em estudos iniciais, até cerca de 60 pacientes. Apesar das diferenças entre as populações de um estudo de fase I e de registro, a análise mostrou que um dos objetivos dos estudos de fase I foi cumprido, que seria de garantir a segurança de pacientes através da determinação de dose. Também buscamos comparar a eficácia em termos de controle de neoplasias entre drogas desenvolvidas com o conceito de terapia personalizada em relação àquelas para uma população não selecionada. Através da metodologia de meta-análise, demonstramos que em estudos de registro randomizados utilizados pelo FDA, terapias consideradas personalizadas proporcionaram maiores chances de respostas antitumorais e prolongamento do tempo até progressão de doença. A análise de todos os estudos de registro (randomizados e não randomizados) também mostrou que a terapia personalizada foi um fator independente relacionado ao aumento de sobrevida global dos pacientes. Os resultados obtidos sugerem que, frente as recentes modificações no entendimento de neoplasias e desenvolvimento de drogas, o modelo tradicional de determinação de doses em estudos de fase I necessita de adaptações, principalmente para drogas de alvo molecular, e que a incorporação do conceito de terapia personalizada é benéfica e segura para pacientes Ver menos

Abstract: Traditionally, phase I trials are the first step in the clinical development model of new drugs in hematology-oncology. Phase I trials aim to establish the recommended dose of new agents for further development and their initial safety profile. Toxicities are the main outcome in these studies. Subsequently, registration trials are conduct to be the basis for drug approval by regulatory agencies, including the Food and Drug Administration (FDA). The majority of new drugs were developed for an unselect histologic type of cancer. Nevertheless, new technologies led to advances in the comprehension of the molecular basis of cancers. There is a growing evidence suggesting that specific molecular subtypes of cancers need specific strategies to target their genetic drivers. Additionally, the availability of new targeted therapies is increasing. In this context, it is not known how the traditional drug development model originally developed for cytotoxic drugs and for an unselect cancer population would perform. In this PhD thesis, we compared dosing and toxicity information from phase I trials with registration trials that led to approval of new drugs for cancer treatment by the FDA, with special attention to the sub-analysis comparing targeted versus cytotoxic agents. In 73% of matched trials (phase I trial and the respective registration trial), the dose from the registration trial was within 20% of the dose recommended by the phase I. In a multivariable analysis, phase I trials of targeted agents were less predictive of the final approved dose when compared to cytotoxic agents. Of the 530 clinically relevant toxicities in later trials, 70% were described in the respective phase I. A significant relationship between increasing the number of patients in phase I (up to 60) and the ability to describe future clinically relevant toxicities was observed. Despite several differences in design and cancer population when compared to registration trials, phase I trials were able to assure safety of patients based on its dose recommendation, which is one of the major objectives of these trials. We also compared efficacy outcomes between anticancer drugs developed under a personalized strategy (biomarker-driven treatment) with drugs developed for an unselected population. In randomized registration trials (using a random-effects meta-analysis model), personalized therapy arms were associated with a higher relative response rate ratio (compared to their corresponding control arms), prolongation of progression-free survival (PFS) and trend towards longer overall survival (OS) in comparison to non-personalized trials. Analysis of experimental arms in all registration trials (randomized and non-randomized) demonstrated that personalized therapy was an independent predictor of better response rates, PFS and OS. Treatment-related mortality rate was similar for personalized and non-personalized trials. Our results suggests that the traditional dose determination model from phase I trials needs further adaptations, especially for new molecularly targeted therapies. In addition, a personalized therapy approach for development of new agents was safe and associated with improved efficacy outcomes. We believe that our results will help to implement strategies for the development of new agents for the treatment of hematologic and solid cancers Ver menos