Resumo: Ataxia de Friedreich é a ataxia autossômiva recessiva mais frequente, causada por uma expansão de tripletos GAA em homozigoze no primeiro íntron do gene FXN, localizado no cromossomo 9. Trata-se de uma doença neurodegenerativa de início precoce, com curso progressivo. A patologia é caracterizada por perda neuronal nos gânglios das raízes dorsais, seguida por degeneração da coluna dorsal da medula espinhal e dos tractos espinocerebelares, atrofia da medula espinhal e do núcleo denteado de cerebelo. Os estudos clínicos prévios realizados na Ataxia de Friedreich focaram na incapacidade motora e muito pouco é conhecido sobre sintomas não-motores. Da mesma forma, estudos de neuroimagem prévios avaliaram coortes reduzidas e não incluíram avaliação longitudinal. Dessa forma, nosso estudo foi desenhado para caracterizar melhor a história natural da Ataxia de Friedreich. Avaliamos a presença de sintomas neuropsiquiátricos e se há substrato anatômico para tais manifestações. Realizamos, ainda, estudo de neuroimagem multimodal e longitudinal, a fim de identificar possíveis marcadores evolutivos da doença. Os resultados mostraram que fadiga e depressão são freqüentes nos pacientes com Ataxia de Friedreich, enquanto que sintomas relativos ao sono são raros. Evidenciamos que a depressão apresenta correlação com alterações neuroanatômicas, especialmante com a atrofia do giro cingulado anterior. O tempo de relaxação T2 estava significativa e especificamente reduzido nos núcleos denteados dos pacientes. Este parâmetro apresentou progressão ao longo do tempo e de forma paralela à deterioração motora, sugerindo assim que o tempo de relaxação T2 nesta estrutura pode ser um marcador de evolução da doença. O estudo volumétrico evidenciou uma extensa atrofia de substância cinzenta e branca, incluindo regiões profundas do cerebelo, tronco encefálico e também estruturas supratentoriais, como os giros precentrais. Estas alterações se correlacionaram com parâmetros de gravidade da doença. Na avaliação longitudinal, houve piora da atrofia em regiões dos lobos temporais e frontais (incluindo os giros precentrais), além do lobo posterior do cerebelo. Nos pacientes, evidenciamos também extenso dano microestrutural à substância branca na FRDA. Além dos pedúnculos cerebelares superiores, constatamos alterações em parâmetros de difusão nos tratos piramidais e no corpo caloso. Embora estas alterações tenham se correlacionado com a incapacidade motora, não detectamos progressão ao longo do tempo Ver menos

Abstract: Friedreich¿s ataxia is the most common autosomal recessive ataxia. It is caused by a homozygous triplet GAA expansion in the first intron of the FXN gene on chromossome 9. It is an early onset disease, with slowly progressive evolution. Pathology is characterized by neuronal loss in the dorsal root ganglia, followed by degeneration of the dorsal columms of the spinal cord, spinocerebelar tracts and atrophy of dentate nuclei of cerebellum. On clinical grounds, most studies have focused on motor disability and little is known about non-motor symptoms. Also, previous neuroimaging studies evaluated small samples of patients and did not include longitudinal analysis. Therefore, our study was designed to better characterize the course of the disease. In particular, we looked at neuropsychiatric manifestations and their structural substrate. We also performed multimodal MRI scans in a longitudinal setting, in an attempt to find reliable neuroimaging markers. Our results showed that fatigue and major depression are indeed frequent in patients with Friedreich¿s ataxia, but sleep complaints are rare. In these patients, depression was associated with neuroanatomical abnormalities, especially anterior cingulate cortex atrophy. The dentate nuclei T2 relaxometry was significantly shorter in patients, presented a progressive worsening over time and correlated with clinical parameters. These data suggest that dentate nuclei T2 might be a useful marker in this disease. The volumetric analyses showed widespread gray and white matter atrophy, including deep cerebellar nuclei, brainstem and also supratentorial structures, such as the precentral gyri. Such abnormalities correlated with disease severity. After 2 years of follow-up, we identified progressive volumetric reduction in parts of the temporal and frontal lobes (including the precentral gyri), as well as the posterior cerebellar lobe. We also found widespread microstructural damage to the white matter in Friedreich's ataxia. Such damage involved not only the superior cerebellar peduncles, but also the pyramidal tracts and the corpus callosum. Although these abnormalities did correlate with motor disability, we did not find progression over time Ver menos