Orientador: Edson Antunes

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Neste trabalho, investigamos os efeitos do tratamento agudo e crônico com NID-nitro-L- arginina metil éster (L-NAME) e nitro-D-arginina metil éster (DNAME) sobre a resposta inflamatória (edema de pata, permeabilidade vascular e pleurisia) induzida pela carragenina em ratos. A administração...

Resumo: Neste trabalho, investigamos os efeitos do tratamento agudo e crônico com NID-nitro-L- arginina metil éster (L-NAME) e nitro-D-arginina metil éster (DNAME) sobre a resposta inflamatória (edema de pata, permeabilidade vascular e pleurisia) induzida pela carragenina em ratos. A administração subcutânea na região plantar (0.15-1.0 j.lmol/pata) ou endovenosa (35-100 j.lmol/kg) de L-NAME reduziu significativamente o edema de pata induzido por carragenina. O efeito inibitório do L-NAME foi revertido pela administração de iloprost (0.3 nmol/pata). D-NAME, nestas mesmas doses, não interferiu na resposta edematogênica induzida por carragenina. A administração endovenosa de L-NAME (100 j.lmol/kg) reduziu de maneira significativa o extravasamento de proteínas plasmáticas. Entretanto, quando o L-NAME foi injetado na pata (1.0 ~lmol/pata), não foi capaz de reduzir o extravasamento de proteínas. A injeção intrapleural (3 e 10 j.lmol/cavidade) ou endovenosa (35 e 100. ~lmol/kg) de L-NAME inibiu (p< 0.05) a migração leucocitária. D-NAME (em doses altas) não interferiu na migração leucocitária induzida por carragenina. A administração por via oral de L-NAME (aproximadamente 75 j.lmol/rato/dia), mas não D-NAME (mesma dose) diluídos em água por duas ou quatro semanas, produziu elevação significativa da pressão arterial dos animais. O tratamento com L-NAME (mesma dose), por duas ou quatro semanas, reduziu (p< 0.05) o edema de pata de rato, porém, não interferiu significativamente com o extravasamento de proteínas plasmáticas. A administração de iloprost (0.3 nmol/pata) reverteu significativamente a inibição causada pelo tratamento com L-NAME durante quatro semanas. Animais tratados com captopril por quatro semanas não apresentaram modificação significativa em relação a inibição causada pelo L-NAME. Animais 2K-1 C apresentaram resposta edematogênica significativamente maior do que animais controles normotensos, porém a inibição causada pelo tratamento crônico com L-NAME (duas ou quatro semanas) neste grupo de animais foi de magnitude similar ao seu grupo controle. A migração leucocitária e o volume de exudato induzidos por carragenina não foram alterados em animais tratados cronicamente com L-NAME por duas ou quatro semanas. Estes resultados indicam que o óxido nítrico modula a formação local de edema provavelmente por regular o fluxo sanguíneo local em vez de afetar diretamente a permeabilidade. Os resultados obtidos em pleurisia indicam que o óxido nítrico não modulá a migração celular no leito microcirculatório pleural do rato

Abstract: The effects of acute and chronic treatment with the nitric oxide (NO) synthase inhibitor N(J)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) and its inactive enantiomer N(J)-nitro-D-arginine methyl ester (D-NAME) on the inflammatory responses (rat paw oedema, vascular permeability and pleurisy)...

Abstract: The effects of acute and chronic treatment with the nitric oxide (NO) synthase inhibitor N(J)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) and its inactive enantiomer N(J)-nitro-D-arginine methyl ester (D-NAME) on the inflammatory responses (rat paw oedema, vascular permeability and pleurisy) induced by carrageenin in rats have been investigated. Changes in the rat paw volume were measured with a hydroplethysmometer at 1, 2, 3 and 4 hours afier the injection of carrageenin. When recersary, L-NAME or D-NAME was administered subplantarly, intrapleurally or intravenously immediately before the injection of carrageenin. The subplantar (0.15':1.0 Ilmollpaw) or intravenous (10-100 Ilmol/kg) injection of L-NAME dose-dependently inhibited the carrageenin-induced paw oedema. The administration of D-NAME by either route (1 ~lmol/paw or 100 Ilmol/kg) had no effect on the foregoing oedema. The inhibition of paw oedema by L-NAME was significantly reversed by the local administration of the prostacyclin analogue iloprost (0.3 Ilmol/paw). The carrageenin-induced leucocyte migration into the pleural cavity was also dose-dependently inhibited by the intravenous (10-100 Ilmol/kg) or intrapleural (3-10 Ilmol/cavity) injection of L-NAME. D-NAME (1 Ilmol/paw or 350 Ilmol/kg) had no effect on leucocyte migration. Our results indicate that the inhibition of both paw oedema and cell migration caused by acute L-NAME treatment is subsequent to a reduction in local microvascular blood flow. Chronic inhibition of NO biosynthesis was achieved by including L-NAME in the drinking water to give an in take of approximately 75 Ilmol/ratlday for two and four weeks. Control animais received either tap water alone or the inactive enantiomer D-NAME. Since chronic NO inhibition increases blood pressure, we compared the resulting paw oedema with that produced in rats made hypertensive by occlusion of the left renal artery (2K-1 C). In a separate set of experiments, L-NAME-treated animais concomitantly received captopril (140 IlmollraUday) to prevent hypertension. Animais chronicaHy treated with L-NAME (but not D-NAME) for two or four weeks developed hypertension to the same extent as 2K-1C rats. Carrageenin-induced paw oedema was significantly reduced in rats chronicaHy treated with L-NAME, but not in those receiving 0NAME or in 2K-1C animais. The subplantar injection of iloprost significantly reversed the inhibition of paw oedema caused by L-NAME. Captopril (140 Ilmollrat day) lowered the high blood pressure levels induced by L-NAME (p< 0.05) but did not significantly affect the inhibition of paw oedema by L-NAME. No changes in vascular permeability, as assessed by Evans blue extravasation, were observed in L-NAME-treated animais. The chronic treatment with L-NAME for two or four weeks did n'ot inhibit carrageenin-induced leucocyte migration into the pleural cavity. It is concluded that although carrageenin-induced paw oedema is reduced in L-NAME-treated rats, this response reflects a decrease in local blood flow rather than an effect on vascular permeability. Furthermore, the chronic inhibition of biosynthesis does not affect vascular permeability and ceH migration in the pleurisy model