Orientador: Wagner José Fávaro, Ubirajara Ferreira

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Caracterização do Estroma Reativo na Progressão do Câncer de Próstata: Envolvimento dos Fatores de Crescimento, Metaloproteinases da Matriz, Receptores de Hormônios Sexuais e Células-Tronco Prostáticas RESUMO A contribuição do estroma para a progressão do câncer de próstata (CaP) ainda é...

Resumo: Caracterização do Estroma Reativo na Progressão do Câncer de Próstata: Envolvimento dos Fatores de Crescimento, Metaloproteinases da Matriz, Receptores de Hormônios Sexuais e Células-Tronco Prostáticas RESUMO A contribuição do estroma para a progressão do câncer de próstata (CaP) ainda é pouco conhecida. As células neoplásicas podem alterar seu componente estromal adjacente para formar um ambiente que possibilita e suporta a progressão tumoral. A modificação desse estroma é denominado de estroma reativo (EstR), o qual ocorre em muitos tipos de cânceres humanos relacionando-se à progressão e recidiva tumorais. Os fatores de crescimento e as metaloproteinases da matriz (MMP) são altamente expressos no CaP e podem atuar como fatores de crescimento parácrinos e/ ou autócrinos. As relações entre os hormônios sexuais esteróides e seus receptores com os fatores de crescimento e MMPs são cruciais reguladores da homeostase prostática, sendo fundamental o entendimento dessas relações com o desenvolvimento do EstR e progressão do CaP. Além disso, a ocorrência das células-tronco prostáticas cancerosas representam um passo importante na patogênese glandular. Assim, os objetivos principais do presente estudo foram caracterizar morfológica e molecularmente o microambiente do EstR em amostras com CaP, bem como encontrar alguma associação dos fatores de crescimento, MMPs, receptores de hormônios sexuais esteróides e células-tronco cancerosas na sua patogênese. Além disso, verificou-se a relevância da reatividade estromal e de seus marcadores moleculares na progressão do CaP.O presente trabalho baseou-se em estudo retrospectivo, o qual utilizou 40 amostras prostáticas de pacientes, na faixa etária de 60 a 80 anos, com diagnóstico de CaP. Tais amostras foram divididas em 2 grupos (20 amostras por grupo): Grupo 1: amostras de CaP sem estroma reativo; Grupo 2: amostras de CaP com intensa reatividade estromal; e posteriormente submetidas à análises histopatológicas e imunohistoquímicas. Os resultados demonstraram que o EstR foi caracterizado morfologicamente pela significativa diminuição das fibras musculares lisas e pela abundante quantidade de fibras colágenas no estroma adjacente aos ácinos neoplásicos. Intensa reatividade estromal foi verificada nos tumores de graus intermediário (Gleason 7, 3+4) e alto (Gleason 7, 4+3). Com relação à caracterização molecular do EstR, os presentes resultados demonstraram imunorreatividades aumentadas para vimentina, IGF-1, MMP-2, FGF-2 e C-Myc nas amostras com intensa reatividade estromal quando comparadas às amostras sem reatividade estromal. As imunorreatividades para AR e ER'alfa' foram aumentadas nas amostras prostáticas com intensa reatividade estromal Em contraste, a imunorreatividade para o ER'beta' foi aumentada nas amostras sem reatividade estromal. Com relação à ocorrência das células-tronco prostáticas cancerosas, estas ocorreram com maior frequência no estroma com intensa reatividade estromal. Considerando os dados em conjunto, pode-se concluir que o EstR pode ser considerado um marcador preditivo o da progressão do CaP, uma vez que este foi mais frequente nos tumores de intermediário e alto graus. As imunorreatividades aumentadas para vimentina, IGF-1, MMP-2, FGF-2 e C-Myc foram fundamentais para a ativação do EstR e tornaram o microambiente prostático favorável à progressão do câncer, devido a potencialização do desequilíbrio da interação epitélio-estroma. As imunorreatividades aumentadas para AR e ER? demonstraram o envolvimento desses receptores tanto na sinalização para o aumento dos fatores de crescimento e metaloproteinases da matriz quanto nos mecanismos de ativação do EstR. Em contraste, a sinalização do ER? indicou papel inibitório desse receptor nos mecanismos de ativação do EstR e na progressão tumoral. Finalmente, a ocorrência de células-tronco prostáticas cancerosas indicou um possível envolvimento dessas células na sinalização para o desenvolvimento do EstR e progressão do CaP

Abstract: haracterization of Reactive Stroma in the Progression of Prostate Cancer: Involvement of Growth Factors, Matrix Metalloproteinases, Receptors, Sex Hormones and Prostatic Stem Cells ABSTRACT The contribution of the stroma to the progression of prostate cancer (CaP) cancer is still unknown....

Abstract: haracterization of Reactive Stroma in the Progression of Prostate Cancer: Involvement of Growth Factors, Matrix Metalloproteinases, Receptors, Sex Hormones and Prostatic Stem Cells ABSTRACT The contribution of the stroma to the progression of prostate cancer (CaP) cancer is still unknown. The cancer cells can alter their adjacent stromal component to form an environment that enables and supports tumor progression. A modification of this is called the stroma reactive stroma (EstR), which occurs in many types of human cancers relating to the progression and tumor recurrence. Growth factors and matrix metalloproteinasys (MMP) are highly expressed in CaP and can act as a paracrine and / or autocrine growth factors. The relationship between sex steroid hormones and their receptors with growth factors and MMPs are crucial regulators of prostatic homeostasis, a fundamental understanding of these relationships with the development and progression of Estr of CaP. Moreover, addition, the occurrence of prostate stem cells cancer represent an important step in the pathogenesis glandular. Thus, the main objectives of this study were to characterize the morphological and molecular microenvironment EstR in samples with CaP as well as find some association of growth factors, MMPs, sex steroid hormone receptors and cancer stem cells in its pathogenesis. Furthermore, we verified the relevance of stromal reactivity and its molecular markers in the progression of CaP. The present work was based on a retrospective study, which used 40 prostate samples from patients, aged 60-80 years, diagnosis of CaP. These samples were divided into 2 groups (20 samples per group): Group 1: CaP samples without reactive stroma; Group 2: CaP samples with intense stromal reactivity; and subsequently subjected to histopathological and immunohistochemical analyzes. The resulted showed that EstR was morphologically characterized by the significant reduction of smooth muscle fibers and the abundant amount of collagen fibers in the stroma adjacent to the neoplastic acini. Intense reactivity was observed in stromal tumors of intermediate grades (Gleason 7, 3 +4) and high (Gleason 7, 4 +3). With respect to the molecular characterization of EstR, our results showed increased vimentin immunoreactivity, IGF-1, MMP-2, FGF-2 and C-Myc in samples with intense stromal reactivity when compared to samples without stromal reactivity. The immunoreactivity for AR and ER'alfa' were elevated in prostatic stromal samples with intense reactivity In contrast, immunostaining for ER"beta' was increased in samples with no stromal reactivity. With regard to the occurrence of prostate cancer stem cells, they occurred more frequently in the stroma with intense stromal reactivity. Considering the data together, we can conclude that the EstR can be considered a predictive marker of the progression of CaP, since this was more common in tumors intermediate, and high grades. The immunoreactivity increased vimentin, IGF-1, MMP-2, FGF-2 and C-Myc were essential for the activation of rd and made a favorable microenvironment for prostate cancer progression due to the potentiating imbalance of epithelial-stromal interaction. The immunoreactivity increased to AR and ER? demonstrated the involvement of these receptors in signaling both to the increase of growth factors and matrix metalloproteinasys as the engine that activation EstR. In contrast, ER? showed inhibitory signaling role of this receptor in the mechanism of activation of the rd and in tumor progression. Finally, the occurrence of prostate cancer stem cells indicated a possible involvement of these cells in signaling for EstR development and progression of CaP