Orientador: Alan Stewart Hazell

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A neurotoxicidade por manganês (Manganismo) leva a uma disfunção neurológica caracterizada pelo desenvolvimento de ataxia, hipocinesia, rigidez e tremores. Evidências sugerem que os astrócitos desempenham um papel importante na disfunção cerebral nesta desordem, pois acumulam manganês e...

Resumo: A neurotoxicidade por manganês (Manganismo) leva a uma disfunção neurológica caracterizada pelo desenvolvimento de ataxia, hipocinesia, rigidez e tremores. Evidências sugerem que os astrócitos desempenham um papel importante na disfunção cerebral nesta desordem, pois acumulam manganês e sequestram o metal na mitocôndria, o que inibe a oxidação fosforilativa. A exposição aguda ao manganês leva ao acúmulo focal do metal e perda neuronal no cerebelo. No entanto, a relação entre esta deposição localizada de manganês e as manifestações neurológicas não são claras. Neste estudo, foram caracterizados os efeitos do manganês na marcha e no equilíbrio após um tratamento subagudo em ratos adultos da linhagem Sprague-Dawley (CEMIB ¿ UNICAMP). Os animais foram divididos em três grupos: Controle; tratado com Mn e tratado com Mn + NAC (N - acetilcisteína), um anti-oxidante. Os ratos do grupo Mn receberam cloreto de manganês (II) (50 mg/kg de peso corporal, i.p.) diariamente durante 4 dias, enquanto os ratos do grupo Mn + NAC foram co-tratados diariamente com o cloreto de manganês (II) e NAC (163 mg/kg, i.p.). Na análise da marcha o grupo tratado com Mn demonstrou alteração na marcha, vizualizados pela diminuição da área da impressão plantar (comprimento x largura), do comprimento da passada e da base de suporte. Apesar das alterações observadas nesses parâmetros, os animais não apresentaram mudanças na pressão exercida pela pata durante a marcha. O grupo co-tratado com NAC não demonstrou essas alterações, apresentando-se semelhante ao controle. Nos estudos de imonohistoquímica, imunofluorescência, histoquímica e Western blotting o grupo tratado com Mn apresentou morte neuronal, aumento da reatividade astrocítica na camada granular, desarranjo na camada das células de Purkinje e aumento na expressão do transportador de glutamato GLT-1a. Estes resultados corroboram com as importantes alterações na função motora de animais tratados com Mn. O co-tratamento com o antioxidante NAC foi capaz de impedir parcialmente esses danos, exercendo uma ação protetora na área do cerebelo e na função motora. Em conclusão, demonstramos que a intoxicação por manganês gera alterações morfo-funcionais no cerebelo, as quais podem ser principalmente revertidos pelo uso do antioxidante NAC

Abstract: Manganese (Mn) neurotoxicity (Manganism) leads to a neurological disorder characterized by the development of ataxia, hypokinesia, rigidity and tremors. Evidence suggests that astrocytes play an important role in brain dysfunction in this disorder because accumulate manganese and sequester...

Abstract: Manganese (Mn) neurotoxicity (Manganism) leads to a neurological disorder characterized by the development of ataxia, hypokinesia, rigidity and tremors. Evidence suggests that astrocytes play an important role in brain dysfunction in this disorder because accumulate manganese and sequester metal in the mitochondria, where it inhibits oxidative phosphorylation. Acute exposure to manganese leads to focal accumulation of the metal and neuronal loss in the cerebellum. However, the relationship between this localized deposition of manganese and neurological manifestations are unclear. In this study, we characterized the effects of manganese in gait and balance after a subacute treatment in Sprague - Dawley rats (CEMIB - UNICAMP). The animals were divided into three groups: control, treated with Mn and Mn + treated with NAC (N - acetylcysteine). The rats from manganese group were administered with manganese (II) chloride (50 mg / kg body weight , ip) daily for 4 days, whereas rats of the group Mn + NAC daily were co- treated with manganese chloride (II) and NAC (163 mg / kg , ip). In Catwalk test group treated with manganese showed changes in gait and balance, leading to a reduction of the area of the paw (length and width), the stride length and the base of support. Despite the changes observed in these parameters, the animals showed no changes in pressure exerted by the leg during gait. The group co-treated with NAC showed no such changes, keeping similar to the control group. In studies of immunohistochemistry, immunofluorescence, western blotting and histochemistry group treated with showed neuronal death, an increase in signal astrocytic reactivity in the granular layer, a derangement in the Purkinje cell layer and an increase in the expression of glutamate transporter GLT - 1a. These results suggest significant changes in motor function in animals treated with Mn. The co - treatment with the antioxidant NAC was able to partially prevent this damage, exerting a protective action in the area of the cerebellum and motor function. In conclusion, we demonstrated that manganese poisoning produces morphological and functional changes in the cerebellum, which can principally be reversed by the use of the antioxidant NAC