Orientador: Márcia Miguel Castro Ferreira

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: O planejamento de fármacos com o auxílio do computador é uma área de pesquisa de extrema importância em química e áreas correlatas. O conjunto de ferramentas disponíveis para tal fim consiste, dentre outras, em programas para geração de descritores e construção e validação de modelos...

Resumo: O planejamento de fármacos com o auxílio do computador é uma área de pesquisa de extrema importância em química e áreas correlatas. O conjunto de ferramentas disponíveis para tal fim consiste, dentre outras, em programas para geração de descritores e construção e validação de modelos matemáticos em QSAR (do inglês, Quantitative Structure-Activity Relationship). Com o objetivo de tornar esse estudo mais acessível para a comunidade científica, novas metodologias e programas para geração de descritores e construção e validação de modelos QSAR foram desenvolvidos nessa tese. Uma nova metodologia de QSAR 4D, conhecida com LQTA-QSAR, foi desenvolvida com o objetivo de gerar descritores espaciais levando em conta os perfis de amostragem conformacional das moléculas em estudo obtidos a partir de simulações de dinâmica molecular. A geração desses perfis é feita com o software livre GROMACS e os descritores são gerados a partir de um novo software desenvolvido nesse trabalho, chamado de LQTAgrid. Os resultados obtidos com essa metodologia foram validados comparando-os com resultados obtidos para conjuntos de dados disponíveis na literatura. Um outro software de fácil uso, e que engloba as principais ferramentas de construção e validação de modelos em QSAR, foi desenvolvido e chamado de QSAR modeling. Esse software implementa o método de seleção de variáveis OPS, desenvolvido em nosso laboratório, e utiliza PLS (do inglês Partial Least Squares) como método de regressão. A escolha do algoritmo PLS implementado no programa foi feita com base em um estudo sobre o desempenho e a precisão no erro de validação dos principais algoritmos PLS disponíveis na literatura. Além disso, o programa QSAR modeling foi utilizado em um estudo de QSAR 2D para um conjunto de 20 flavonóides com atividade anti-mutagênica contra 3-nitrofluoranteno (3-NFA)

Abstract: Computer aided drug design is an important research field in chemistry and related areas. The available tools used in such studies involve software to generate molecular descriptors and to build and validate mathematical models in QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). A new...

Abstract: Computer aided drug design is an important research field in chemistry and related areas. The available tools used in such studies involve software to generate molecular descriptors and to build and validate mathematical models in QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). A new set of methodologies and software to generate molecular descriptors and to build and validate QSAR models were developed aiming to make these kind of studies more accessible to scientific community. A new 4DQSAR methodology, known as LQTA-QSAR, was developed with the purpose to generate spatial descriptors taking into account conformational ensemble profile obtained from molecular dynamics simulations. The generation of these profiles is performed by free software GROMACS and the descriptors are generated by a new software developed in this work, called LQTAgrid. The results obtained with this methodology were validated comparing them with results available in literature. Another user friendly software, which contains some of the most important tools used to build and validate QSAR models was developed and called QSAR modeling. This software implements the OPS variable selection algorithm, developed in our laboratory, and uses PLS (Partial Least Squares) as regression method. The choice of PLS algorithm implemented in the program was performed by a study about the performance and validation precision error involving the most important PLS algorithms available in literature. Further, QSAR modeling was used in a 2D QSAR study with 20 flavonoid derivatives with antimutagenic activity against 3-nitrofluoranthene (3-NFA)