Orientador: Liana Maria Cardoso Verinaud

Texto em português e inglês

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia

Resumo: A malária permanece como a maior doença infecciosa do mundo, sendo que metade da população mundial se encontra em risco de ser infectada. A destruição do agente causador, protozoários do gênero Plasmodium, é essencial para a resolução da moléstia e é mediada pela atuação coordenada entre...

Resumo: A malária permanece como a maior doença infecciosa do mundo, sendo que metade da população mundial se encontra em risco de ser infectada. A destruição do agente causador, protozoários do gênero Plasmodium, é essencial para a resolução da moléstia e é mediada pela atuação coordenada entre linfócitos T e B. Foi noticiado a presença de auto-anticorpos em pacientes portadores de malária, e em alguns casos o agravamento de doenças autoimunes como o lúpus e, possivelmente, a esclerose múltipla. Estudos conduzidos em nosso laboratório demonstraram que a infecção por P. berghei NK65 em camundongos promoveu atrofia do timo e subsequente migração de células T CD4+CD8+ (DP) para órgãos linfoides secundários. Tendo em vista que o timo é o órgão linfoide primário responsável pela maturação e desenvolvimento de linfócitos T, desempenhando um papel primordial em gerar a tolerância central, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da infecção por P. berghei sobre a evolução clínica da Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) e também sobre o perfil de ativação de células dendríticas. Os resultados obtidos mostraram que camundongos curados da malária apresentaram quadro clínico exacerbado de EAE quando comparados com animais que não entraram em contato com o plasmódio. A piora no quadro clínico de EAE se associou com a migração precoce de células T-DP para o Sistema Nervoso Central (SNC) e pela produção de citocinas inflamatórias por tais células. Camundongos resistentes a EAE desenvolveram a doença após a infecção por plasmódio, indicando que a atrofia tímica induzida pela infecção é capaz de alterar a susceptibilidade ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Por outro lado, o tratamento de células dendríticas (DCs) com extratos derivados do plasmódio modificou seu estado de maturação/ativação para um perfil tolerogênico. A transferência adotiva de células dendríticas moduladas com extratos de plasmódio foi capaz de reduzir a EAE, bem como a neuro-inflamação do SNC pela supressão da resposta imune celular a neuro-antígenos. Tomados em conjunto, os resultados obtidos neste estudo mostram que a infecção por Plasmodium berghei NK65 promove alterações significativas no sistema imune que auxiliam na exacerbação da neuro-inflamação autoimune. Por outro lado, a utilização de extratos do plasmódio pode se tornar uma alternativa inovadora na modulação da inflamação por meio da transferência adotiva de células dendríticas tornadas tolerogênicas com tais extratos

Abstract: Malaria remains as the most frequent infectious disease in the world, where half of the world population is at risk. Destruction of the causative agent, protozoan of the Plasmodium gender, is essential for the resolution of the disease and this is mediated by the coordinated action of both...

Abstract: Malaria remains as the most frequent infectious disease in the world, where half of the world population is at risk. Destruction of the causative agent, protozoan of the Plasmodium gender, is essential for the resolution of the disease and this is mediated by the coordinated action of both T and B lymphocytes. It has been demonstrated that malaria-bearing patients possess auto-antibodies, e in some cases, the worsening of autoimmune diseases such as lupus and multiple sclerosis. Studies, conducted by our group, have shown that P. berghei NK65 infection promoted thymic atrophy and the subsequent migration of CD4+CD8+ (DP) T cells towards the peripheral immune system. Since the thymus is the primary lymphoid organ responsible for the generation and maturation of T cells, playing a major role in the shaping of T cells repertoire, the present study aimed to investigate the influence of P. berghei infection in the clinical course of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), the mouse model for multiple sclerosis, and also over the maturation/activation status of dendritic cells. Results showed that malaria-cured mice developed a more severe EAE clinical course compared with control mice. The worsening in EAE score was related to the migration of DP-T cells towards the Central Nervous System (CNS), where these cells produced high amounts of inflammatory cytokines. Interestingly, EAE-resistant BALB/c mice developed the disease after plasmodia infection, indicating that the thymic atrophy induced by the infection is able to alter the susceptibility to autoimmune diseases. On the other hand, treatment of dendritic cells (DCs) with P.berghei extracts (PbX) modified their activation/maturation status towards a tolerogenic profile. The adoptive transfer of DC-PbX was able to suppress the development of EAE, as well as neuro-inflammation, through the reduction in cellular immune responses towards neuro-antigens. Taken together, the results collected in this study show that Plasmodium berghei NK65 infection promotes significant alterations in the immune system that aid the development of autoimmune neuro-inflammation. On the other hand, the use of plasmodia extracts may become an interesting approach to modulate inflammation through the adoptive transfer of tolerogenic dendritic cells