Orientadores: José Antônio Rocha Gontijo, Flávia Fernandes Mesquita

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Já está bem documentado que a dieta hipoproteica em ratos durante a gestação produz efeitos no crescimento fetal, uma persistente elevação na pressão arterial e disfunções no desenvolvimento renal da prole. Alterações na pressão arterial parecem estar relacionadas à acentuada redução no...

Resumo: Já está bem documentado que a dieta hipoproteica em ratos durante a gestação produz efeitos no crescimento fetal, uma persistente elevação na pressão arterial e disfunções no desenvolvimento renal da prole. Alterações na pressão arterial parecem estar relacionadas à acentuada redução no número de nefros que acaba por causar um quadro de hipertrofia e hiperfluxo nos nefros remanescentes como adaptação para equilibrar a taxa de filtração, no entanto, os mecanismos utilizados para esta adaptação culminam com o surgimento de albuminúria. Este processo acaba por causar esclerose glomerular culminando em um ciclo, comprometendo cada vez mais os nefros remanescentes. O desenvolvimento deste quadro pode levar à síndrome nefrótica e posteriormente à doença renal terminal. Acredita-se que o principal fator atuante na programação fetal neste modelo é devido à exposição exacerbada do feto aos glicocorticoides materno, o que acaba por comprometer a correto desenvolvimento e diferenciação de tecidos e órgãos, e na expressão ou atividade de uma série de receptores e enzimas. Recentemente, tem surgido a hipótese de que a atividade da mTORC poderia estar envolvida no surgimento de doenças na idade adulta neste modelo experimental. Este trabalho teve por objetivo avaliar se a inibição da mTORC através do tratamento com rapamicina em animais programados poderia ser benéfico, inibindo o surgimento de complicações relacionadas com a estrutura glomerular e como seria seu efeitos sistêmico, sobre a função renal e pressão arterial sistêmica. Ratos Wistar receberam ração com baixa proteína (6% LP) e dieta controle (17% NP) durante o período gestacional. A prole de machos foi tratada com rapamicina diluída em DMSO (5%) e administrada via intraperitoneal na dose de 1mg/kg, 3 vezes por semana, a partir da 4ª semana de vida até a 12ª semana. A aferição da pressão arterial sistólica foi realizada nas idades 8, 12 e 16. Foi observado que nos grupos que receberam rapamicina, a pressão artéria sistólica elevou-se consideravelmente em todas as idades. A avaliação da função renal foi realizada através de clearance de creatinina e lítio nas mesmas idades e observamos que durante todo o tratamento, o grupo NP que recebeu rapamicina excretou mais sódio, na porção pós-proximal do túbulo. Além disso, não houve diferença na taxa da filtração glomerular em nenhuma das idades. Quando a proteinúria foi avaliada, observamos que o grupo programado LP sem rapamicina, apresentou evolução com o passar das semanas sendo significativamente maior a partir das 12ª e 16ª semanas, no entanto, os grupos que receberam rapamicina, não apresentaram a mesma evolução, indicando preservação da estrutura glomerular. Os presentes resultados demonstram que apesar de a rapamicina ter elevado a pressão arterial em ambos os grupos, há uma indicação de que os animais programados tem um controle menos eficaz no controle da pressão arterial através da função renal. Mesmo diante da pressão elevada, a rapamicina foi capaz de inibir injúrias à barreira de filtração

Abstract: It is well established that a low protein diet in rats during pregnancy causes effects on fetal growth, a persistent elevation in blood pressure and renal dysfunction in the offspring at a later age. Alterations in blood pressure seem to be related to the marked reduction in the number of...

Abstract: It is well established that a low protein diet in rats during pregnancy causes effects on fetal growth, a persistent elevation in blood pressure and renal dysfunction in the offspring at a later age. Alterations in blood pressure seem to be related to the marked reduction in the number of nephrons which ultimately causes an overflow and hypertrophy in the remaining nephrons in the attempt to adapt its balance on the filtration rate. However, the mechanisms used for this adaptation results in the appearance of albuminuria. This process might cause glomerular sclerosis culminating in a cycle, increasing the damage to the remaining nephrons. The development of this framework can lead to nephrotic syndrome and subsequently to ESRD. It is believed that the main factor in the fetal programming model is the fetus overexposure to maternal glucocorticoids, which ultimately compromises the proper development and differentiation of tissues and organs. Additionally, the expression and the activity of a number of receptors and enzymes is also affected. Recently, in this experimental model, there has arisen the hypothesis that the activity of mTORC could be involved in the onset of disease in adulthood. This study assess whether the inhibition of mTORC, through the treatment with rapamycin in programmed animals, could be beneficial by inhibiting the onset complications related to glomerular structure and its affect on renal function and blood pressure. Wistar female rats were fed with low protein (6 % LP) or control diet (17 % NP) during pregnancy. The male offspring were treated with rapamycin diluted in DMSO (5 %) and administered intraperitoneally at a dose of 1mg/kg, 3 times per week, from the 4th week of life until the 12th week. The measurement of systolic blood pressure was measured at 8, 12, and 16 weeks old. We noticed that in the groups treated with rapamycin the arterial systolic pressure rose considerably in all ages. The assessment of renal function was performed by creatinine clearance and lithium at the same ages as the blood pressures assessment. The NPR group that received rapamycin had an increase in sodium excretion at the post- proximal tubule during the whole treatment. Additionally, there was no difference in the rate of glomerular filtration rate at any age among the groups. When proteinuria was assessed, we found that the programmed Group LP without rapamycin, showed an increase along the weeks and as expected, the groups that have received rapamycin did not show the same trend, indicating preservation in the glomerular structure. The present results demonstrate that rapamycin caused increase in the blood pressure in both groups however, it was able still to inhibit the injury into the filtration barrier. Additionally, there is an indication that the programmed animals, has a less effective control in the blood pressure and the excretion of sodium, even when the treatment is interrupted