Orientadores: Andrei Carvalho Sposito, Eliana Cotta de Faria

Texto em português e inglês

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A lipoproteína de alta densidade (HDL) é um complexo heterogêneo e versátil de partículas com variações funcionais resultantes da integração de uma vasta gama de componentes, como apolipoproteínas, receptores, transportadores, enzimas e fosfolípides, com ações indiretas ou diretas sobre o...

Resumo: A lipoproteína de alta densidade (HDL) é um complexo heterogêneo e versátil de partículas com variações funcionais resultantes da integração de uma vasta gama de componentes, como apolipoproteínas, receptores, transportadores, enzimas e fosfolípides, com ações indiretas ou diretas sobre o seu metabolismo. Além disso, as concentrações plasmáticas do colesterol da HDL (HDL-C) e seu tamanho representam importantes fatores inversos ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, particularmente em indivíduos em prevenção primária. A proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP) desempenha uma função importante no transporte reverso do colesterol (TRC) que é umas das principais funções antiaterogênicas da HDL. No entanto, a atividade da CETP é inversamente associada às concentrações de HDL-C e ao tamanho da partícula. Adicionalmente, HDL grande demonstra ser mais efetiva no efluxo do colesterol, parte integrante do TRC, comparada à partícula de HDL menor. Nesse contexto, o objetivo do estudo foi avaliar, em indivíduos livres de doença aterosclerótica manisfesta, a associação entre o tamanho da HDL e a redução da atividade da CETP induzida geneticamente com a carga aterosclerótica carotídea. Utilizamos para esse fim dois polimorfismos da CETP, TaqIB e I405V, que foram bem caracterizados funcionalmente e encontrados frequentemente na população. Assim, os objetivos desta tese foram: (i) investigar se a presença dos polimorfismos TaqIB e I405V do gene da CETP está associada às concentrações de HDL-C e à aterosclerose carotídea subclínica (n=207); (ii) pesquisar se, além das concentrações de HDL-C, o tamanho da partícula de HDL está associado à aterosclerose subclínica (n=284). Para estes estudos foram determinados os perfis lipídicos, lipoproteícos e apoproteícos, proteína C-reativa (PCR), anticorpos anti-LDL oxidada, atividades das proteínas CETP e de transferência de fosfolípides (PLTP), HDL2 e HDL3 e o diâmetro da HDL. Os polimorfismos TaqIB e I405V da CETP também foram detectados. A espessura da camada íntima-medial da artéria carótida comum (EIMc) foi mensurada por ultrassonografia. Na presença do menor alelo dos polimorfismos TaqIB e I405V da CETP, EIMc correlacionou-se inversamente com atividade da CETP e positivamente com atividade da PLTP e anticorpos anti-LDL oxidada. Na análise multivariada, a presença do menor alelo do polimorfismo TaqIB, mas não do I405V, foi associado a um aumento de 5,1 vezes de risco de maior EIMc. No entanto, a atividade da CETP não diferiu entre os grupos de presença e ausência do menor alelo do polimorfismo TaqIB. Com relação ao tamanho das partículas, HDL maiores foram associadas a menores EIMc e foram melhores indicadores de risco de aterosclerose carotídea subclínica comparadas às concentrações de HDL-C. Em conclusão, o aumento do tamanho da HDL tem associação independente com a carga aterosclerótica e, embora o polimorfismo TaqIB também se associe, sua interação parece ser independente da atividade da CETP

Abstract: High-density lipoproteins ( HDL ) are a group of heterogeneous and complex particles with versatile functional changes resulting from the integration of a wide range of components, such as apolipoproteins, receptors, transporters, enzymes and phospholipids with indirect or direct actions...

Abstract: High-density lipoproteins ( HDL ) are a group of heterogeneous and complex particles with versatile functional changes resulting from the integration of a wide range of components, such as apolipoproteins, receptors, transporters, enzymes and phospholipids with indirect or direct actions on your metabolism. In addition, plasma concentrations of HDL cholesterol (HDL -C) and its size are inversely related to the development of cardiovascular diseases, particularly in primary prevention in individuals. The cholesterol ester transfer protein (CETP) plays an important role in reverse cholesterol transport (RCT), which is one of the main functions of HDL. However, CETP activity is inversely related to HDL-C and particle size. Additionally, largest HDL particles have demonstrated a higher cholesterol efflux capacity. In this context, the aim of the study was to evaluate, in individuals free of manifest atherosclerotic disease, the association between the size of HDL and CETP activity genetically induced with carotid atherosclerosis burden. We used for this purpose, two polymorphisms of CETP TaqIB and I405V, which have been well characterized functionally and often found in the population. The objectives of this thesis were: (i) to investigate whether the presence of polymorphisms I405V and TaqIB of CETP gene is associated with HDL-C and subclinical carotid atherosclerosis (n= 207); (ii) to investigate if, in addition to HDL-C, the particle size of HDL is associated with atherosclerosis (n= 284). We determined lipid, lipoprotein profiles and apolipoprotein, C-reactive protein (CRP), antibodies against oxidized LDL, CETP and phospholipid transfer protein (PLTP) activities, HDL2 and HDL3 and HDL size. The TaqIB and I405V CETP polymorphisms were also analyzed. Common carotid artery intima-media thickness (cIMT) was measured using ultrasonography. In the presence of the minor alleles of the TaqIB and I405V polymorphisms of CETP, cIMT was inversely correlated with CETP activity and positively with PLTP activity and antibodies against oxidized LDL. In multivariate analysis, the presence of the minor allele of the TaqIB polymorphism, but not the I405V, was associated with a 5.1 times increased risk of higher cIMT. However, CETP activity did not differ between the presence and absence of minor allele groups of the TaqIB polymorphism. Regarding HDL size, increased HDL size was associated with lower cIMT and was better marker of risk of subclinical carotid atherosclerosis compared to HDL-C. In conclusion, increased size of HDL is independently associated with atherosclerotic and, although TaqIB polymorphism is also associated, its interaction seems to be independent of CETP activity