Orientador: Sebastião Roberto Taboga

Texto em português e inglês

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia

Resumo: Pesquisas recentes tem mostrado que a predisposição às desordens prostáticas tem origem nos momentos iniciais da vida. Portanto, o entendimento detalhado da organogênese prostática e dos mecanismos envolvidos na predisposição à estas desordens são de fundamental importância para se...

Resumo: Pesquisas recentes tem mostrado que a predisposição às desordens prostáticas tem origem nos momentos iniciais da vida. Portanto, o entendimento detalhado da organogênese prostática e dos mecanismos envolvidos na predisposição à estas desordens são de fundamental importância para se compreender a etiologia das patologias prostáticas. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a organogênese prostática normal e a influência da exposição à testosterona durante a vida intrauterina e puberal sobre a próstata de fêmeas e machos senis do gerbilo da Mongólia. Para isto, o presente trabalho foi dividido em duas etapas. Na primeira, grupos de fêmeas grávidas de gerbilo receberam injeções subcutâneas de testosterona (500 µg/dose) 4 dias antes do parto (grupos TG e TG + T) e/ou durante a vida pós-natal (grupos C + T e TG + T). Os filhotes destas mães envelheceram até serem mortos com 1 ano de idade. Na segunda etapa, foi realizado um estudo normativo da organogênese do lobo ventral da próstata de machos. Para isto, fetos machos de 20 a 24 dias de gestação (E20 - E24), além de recém nascidos de 1 dia de idade (P1), foram empregados no estudo. Todos os fragmentos teciduais foram dissecados e fixados em metacarn ou paraformaldeído 4%, sendo processados para inclusão em parafina. Posteriormente, as seções teciduais foram submetidas à análises biométricas, morfológicas, estereológicas, imuno-histoquímicas, de imunofluorescência e de reconstrução tridimensional. Os resultados mostraram que somente os machos velhos do grupo TG + T foram acometidos por hiperplasia adenomatosa associada à inflamação, embora nos animais dos outros grupos experimentais também foram observados focos hiperplásicos na próstata. Já as fêmeas expostas à testosterona na fase pré-natal (grupos TG e TG + T) apresentaram uma maior heterogeneidade de alterações em decorrência do tratamento, que envolveram desde malformações do sistema reprodutor até a formação de tecido ectópico ao redor da vagina, além da presença de lesões prostáticas também caracterizadas por focos hiperplásicos adenomatosos. Estes resultados mostram que a exposição anormal à testosterona afeta a organogênese prostática tanto em machos quanto em fêmeas, alterando os processos normais do desenvolvimento e aumentando a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças ao longo do envelhecimento. Em relação ao estudo da organogênese prostática, foi observado que os brotos ventrais emergem do epitélio uretral entre o 20º e o 21º dia de vida pré-natal, atingindo o pé mesenquimal ventral (VMP) e iniciando o processo de morfogênese de ramificação no primeiro dia de vida pós-natal. Os achados também demonstraram que a camada de musculatura lisa parece ter um papel central neste processo, a qual pode atuar como uma barreira física à expansão dos brotos em direção ao VMP. Em relação aos receptores nucleares, o receptor de andrógeno apresentou uma expressiva imunomarcação no mesênquima periuretral, enquanto que células com marcação para receptor alfa de estrógeno foram identificadas tanto nos brotos como no mesênquima periuretral. Por fim, os resultados demonstram que a organogênese prostática, além de envolver uma série de eventos finamente regulados, é um processo extremamente sensível e determinante para a saúde da glândula ao longo da vida

Abstract: Recent researches have been shown that the predisposition to prostatic disorders has its origin during moments of early life. Therefore, the detailed understanding of prostate organogenesis and the mechanisms underlying in predisposing to these disorders are extremely important in order to...

Abstract: Recent researches have been shown that the predisposition to prostatic disorders has its origin during moments of early life. Therefore, the detailed understanding of prostate organogenesis and the mechanisms underlying in predisposing to these disorders are extremely important in order to highlight the etiology of prostatic pathologies. Thus, the aim of this work was to evaluate the normal prostate organogenesis and the influence of testosterone exposure during prenatal and pubertal life on the prostate of male and female Mongolian gerbil. To this, the present work was divided into two phases. First, groups of pregnant female received subcutaneous injections of testosterone (500 µg/dosage) four days before the parturition (groups TG and TG + T) and/or during postnatal life (groups C + T and TG + T). The offspring of these mothers aged, being killed with one-year-old. In a second moment, we realized a normative study of the organogenesis of male ventral prostate lobe. To this, male fetus with 20 and 24 (E20 - E24) days of gestation, besides newborn with one-day-old (P1), were employed in this study. All tissue fragments were dissected and fixed in methacarn or 4% paraformaldehyde, being processed for paraffin embedding. Following, tissue sections were submitted to biometrical, morphological, stereological, immunohistochemical, immunofluorescence and three dimensional reconstruction analyses. The results showed that only the old males of TG + T group were affected by adenomatous hyperplasia associated with inflammation, although in other male experimental groups we also observed hyperplastic foci in the prostate. The female exposed to testosterone during prenatal phase (TG and TG + groups) have demonstrated a higher heterogeneity of alterations due treatment, being characterized by reproductive system malformations, formation of ectopic prostatic tissue surrounding vaginal wall, besides the presence of prostatic lesions characterized by adenomatous hyperplasic foci. These findings show that abnormal prenatal exposure to testosterone affect the prostate morphogenesis in both male and female, disrupting normal developmental processes and increasing the susceptibility to the development of prostatic diseases during aging. Regarding the prostate organogenesis study, it was observed that the first ventral buds emerge from the ventral urethral epithelium between the 20th and 21th day of prenatal life, reaching the ventral mesenchymal pad (VMP) and initiating the branching process at the first day of postnatal life. We also noted that the smooth muscle layer seems to have a central play during this process, which may act as physical barrier to the buds heading to VMP. Regarding the nuclear receptors, the androgen presented a high immunomarking at the periurethral mesenchyme, whereas cells with positive marking for estrogen receptor alpha were identified either in the periurethral mesenchyme or in the buds. Finally, the results demonstrate that the prostate organogenesis, besides involving a series of events finely regulated, is an extremely sensitive and crucial to the health of the gland throughout the life