Orientadores: Carmino Antonio de Souza, Jeane Eliete Laguila Visentainer

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) representa o subtipo mais prevalente de linfoma maligno não-Hodgkin, sendo responsável por 30-40% de todos os casos de LNH. O LDGCB não tem etiologia e patogênese bem definidas, porém o seu desenvolvimento parece estar relacionado a respostas...

Resumo: O Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) representa o subtipo mais prevalente de linfoma maligno não-Hodgkin, sendo responsável por 30-40% de todos os casos de LNH. O LDGCB não tem etiologia e patogênese bem definidas, porém o seu desenvolvimento parece estar relacionado a respostas imunes ineficazes, devido a frequente associação desse linfoma com estados de imunossupressão. Os fatores genéticos envolvidos no desenvolvimento e evolução da doença não são bem entendidos. Nesse contexto, o objetivo desse trabalho foi avaliar a influência dos genes KIR, dos ligantes HLA e do polimorfismo em genes de citocinas na susceptibilidade ou resistência ao desenvolvimento de LDGCB, bem como na evolução clínica e resposta ao tratamento. Para tanto, foram selecionados 112 pacientes com diagnóstico de LDGCB e 292 doadores de sangue e medula óssea como grupo controle. As tipificações dos genes KIR e dos ligantes HLA foram realizadas com a técnica de PCR-SSOP e a tipificação de citocinas foi realizada com a técnica PCR-SSP. As análises estatísticas foram realizadas pelo pacote estatístico "R" versão 3.0.2 para o programa Windows e os valores de P<0,05 foram considerados significativos. A distribuição dos genes KIR nos grupos estudados mostrou uma menor frequência do gene KIR2DL2 nos pacientes quando comparados aos controles (45,5% vs 58,1%; P=0,036), essa associação mostrou-se significativa também na combinação de KIR2DL2 com C1 (33,0%vs 45,9%; P=0,026) sugerindo um papel de proteção desse gene ao desenvolvimento de LDGCB. Em relação à evolução clínica da doença, os ligantes HLA-Bw4 e HLA-Bw4 80I foram mais frequentes nos pacientes com estádios mais avançados da doença (64,7% vs 40,9%; P=0,020 e 44,1% vs 25,0%; P=0,046, respectivamente) sugerindo que a presença desses ligantes pode ser fator de prognóstico ruim ao LDGCB. Em relação à resposta terapêutica, o gene KIR2DL3 foi associado positivamente ao tratamento do LDGCB, pois esse gene foi mais frequente nos indivíduos com resposta completa que nos indivíduos não respondedores (88,3% vs 71,0%; P=0,044). A respeito dos genes reguladores de citocinas, o genótipo IFN-gama-874/A:A foi associado positivamente ao LDGCB, sendo encontrado mais frequente nos pacientes que nos controles (50,9% vs 27,9%; P=0,001). Contrariamente os genótipos: IFN-gama-874/T:A, IL10-819/C:C e IL10-592/C:C foram menos frequentes nos pacientes que nos controles (P=0,001; P=0,025; P=0,025). Ademais, o genótipo IL10-1082/G:G foi relacionado a maior sobrevida livre de progressão. Os resultados encontrados sugerem que os genes KIR, os ligantes HLA e os genes de citocinas parecem ter envolvimento na proteção, susceptibilidade, evolução clínica e resposta ao tratamento do LDGCB

Abstract: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most prevalent subtype of malignant non-Hodgkin lymphoma and affects approximately 30-40 % of all cases. The DLBCL has no clearly defined etiology and pathogenesis, but its development seems to be related to ineffective immune responses due to...

Abstract: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most prevalent subtype of malignant non-Hodgkin lymphoma and affects approximately 30-40 % of all cases. The DLBCL has no clearly defined etiology and pathogenesis, but its development seems to be related to ineffective immune responses due to frequent association of lymphoma with immunosuppression. Genetic factors involved in the development and progression of the disease are not well understood. The aim of this study was to evaluate the influence of KIR genes, HLA ligands and cytokine polymorphisms in the susceptibility or resistance to the development of DLBCL, as well as influence in the clinical course and response to treatment. To this end, we selected 112 patients with DLBCL and 292 bone marrow donors as control group. The typing of KIR genes and HLA ligands were performed by PCR-SSOP and typing of cytokine genes was performed by PCR-SSP technique. Statistical analyzes were performed by the statistical package " R " version 3.0.2 for Windows program. P values < 0.05 were considered significant. The distribution of KIR genes in both groups showed a lower frequency of the KIR2DL2 gene in patients compared to controls (45.5% vs 58.1% P=0.036), this association was significant also in combination KIR2DL2 with C1 (33.0% vs 45.9%, P=0.026) suggesting a protective role of this gene to the development of DLBCL. Regarding the clinical course of the disease, HLA-Bw4 and HLA-Bw4 80I ligands were more frequent in patients with more advanced stages of the disease (64.7% vs 40.9%, P=0.020 and 44.1% vs 25 0%, P=0.046, respectively) suggesting that the presence of these ligands may be poor prognostic factor to DLBCL. In regard to treatment response, the KIR2DL3 gene was positively associated with the treatment of DLBCL, because this gene was more frequent in individuals with complete response than in nonresponders individuals (88.3% vs 71.0%, P=0.044 ). Regarding the cytokine genes , IFN -gamma-874/A genotype:A/A was positively associated with DLBCL, it was more frequently in patients than in controls (50.9% vs 27.9%, P=0.001). On other hand genotypes: IFNG -874 /T:A, IL10-819/C:C and IL10 -592 /C:C were less frequent in patients than in controls (P=0.001, P=0.025, P=0.025 respectively). Moreover, the genotype IL-1082/G:G was related to increased progression-free survival. The results suggest that the KIR genes, HLA ligands and cytokine genes seem to be involved in the protection, susceptibility, clinical course and response to treatment of DLBCL