Orientador: Mario Jose Abdalla Saad

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A leptina é um polipeptídeo derivado do tecido adiposo e tem como principal função informar o estado nutricional do indivíduo a centros hipotalâmicos, que por sua vez regulam a ingestão e o gasto energético. Tais ações são orquestradas pela fosforilação do receptor ObRb em tyr 985 e 1138,...

Resumo: A leptina é um polipeptídeo derivado do tecido adiposo e tem como principal função informar o estado nutricional do indivíduo a centros hipotalâmicos, que por sua vez regulam a ingestão e o gasto energético. Tais ações são orquestradas pela fosforilação do receptor ObRb em tyr 985 e 1138, sendo esta última relacionada ao metabolismo e à via da Stat3. Recentemente foi demonstrado que os altos níveis séricos de leptina, presentes na obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DH), correlacionam-se fortemente com hipertensão arterial. Por outro lado, indivíduos obesos possuem resistência às ações metabólicas da leptina (saciedade e termogênese). Para investigar as vias moleculares hipotalâmicas que caracterizam a atividade seletiva da leptina sobre o efeito de aumento da pressão arterial, ratos Sprague Dawley adultos foram alimentados com ração padrão (RP) ou DH por três meses e submetidos à injeção crônica intracerebroventricular de leptina (2?g/dia) ou salina (2?l) por 10 dias. Pressão Arterial Sistêmica (PAS) , ingestão e gasto energético foram avaliados antes e depois do tratamento. O grupo RP+leptina teve redução de ingestão de 109,48±8,48 para 57,3±7,04 kcal/dia, aumento do gasto energético de 85,6±1,87 para 94,4±0,58 kcal/dia/kg^0,75 e consequente redução de peso de 15,25±3,54 g (P<0,0001 todos os dados), o que não ocorreu no grupo DH+leptina. Porém, tanto no grupo RP como em DH, a leptina causou aumento da PAS de 10,44±0,12% e 14,22±1,9%, respectivamente. Como esperado, animais obesos apresentaram valores aumentados de leptina sérica, quando comparados ao grupo RP (RP: 2,24±0,38 ng/dl e DH: 9,88±1,82 ng/dl, p<0,05). Adicionalmente, foram avaliadas as principais vias de sinalização ativadas por leptina no hipotálamo. No grupo RP+leptina houve aumento significativo da atividade das proteínas Stat3, Akt e expressão de MAPK 1 e 2 (MAPK). No entanto, no grupo DH+leptina, foi observado apenas aumento da expressão da via da MAPK. Ambos os grupos DH e RP tratados com leptina apresentaram maior fosforilação de ObRb tyr985 de maneira semelhante, o que não foi observado em relação à ObRb tyr1138 É possível notar que a via dependente de ObRb tyr985 encontra-se responsiva à leptina em DH e RP e que ObRb tyr1138 bem como a proteína relacionada Stat3 e Akt estão reduzidas em animais obesos. Desta forma, pode-se sugerir que na obesidade induzida por DH, a via hipotalâmica ObRb tyr985 / MAPK, diferentemente das outras vias, não fica resistente e pode estar relacionada às ações cardiovasculares da leptina

Abstract: Leptin is an adipose tissue-derivated polypeptide and its main function is to inform the individual's nutritional status to hypothalamic centers, which in turn regulate food intake and energy expenditure. Such actions are orchestrated by phosphorylation of ObRb receptor on tyrosine 985 and...

Abstract: Leptin is an adipose tissue-derivated polypeptide and its main function is to inform the individual's nutritional status to hypothalamic centers, which in turn regulate food intake and energy expenditure. Such actions are orchestrated by phosphorylation of ObRb receptor on tyrosine 985 and 1138, the latter is related to metabolism and Stat3 pathway. Recently it was demonstrated that high serum levels of leptin, which is seen in diet-induced-obesity, correlates strongly with hypertension. On the other hand, obese individuals have resistance to metabolic actions of leptin (satiety and thermogenesis). To investigate the molecular hypothalamic pathways that characterize the selective activity of leptin on the effect of blood pressure increase, adults Sprague Dawley rats were fed with standard diet (SD) ou high fat diet (HFD) for three months and were submitted to chronic intracerebroventricular injection of leptin (2?g/dia) or saline (2?l) for 10 days. Blood pressure (BP), food intake and energy expenditure were assessed before and after treatment. SD + leptin group had reduced food intake from 109,48±8,48 to 57,3±7,04 kcal / day, increased energy expenditure from 85,6±1,87 to 94,4±0,58 kcal/day/kg^0,75 and consequently weight reduction of 15,25±3,54 g (P <0.0001 all) which did not occur in HFD + leptin. However, both SD and HFD group, leptin increased BP of 10.44 ± 0.12 % and 14.22 ± 1.9%, respectively. As expected, obese animals had elevated levels of serum leptin when compared to SD group (SD: 2,24±0,38 ng/dl and HFD: 9,88±1,82 ng/dl, p<0,05). Additionally, we evaluate the main activated signal pathways by leptin in hypothalamus. SD + leptin group showed a significant increase in activity of Stat3, Akt and in MAPK expression. However, DH + leptin manifested an increase only on the expression of MAPK pathway. Both SD and HFD leptin-treated groups had higher ObRb tyr985 phosphorylation, which was not observed with the ObRb tyr1138. It was possible to see that ObRb tyr985 dependent pathway is responsive to leptin in SD and HFD, and ObRb tyr1138 as well as the related protein Stat3 and Akt are reduced in obese animals. Therefore, it may be suggested that in HFD-induced obesity, hypothalamic pathway ObRb tyr985 / MAPK, unlike the other pathways, is not resistent and can be related to cardiovascular actions of leptin