Orientador: Edgard Graner

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Resumo: A ácido graxo sintase (FASN) é a principal enzima envolvida na lipogênese neoplásica e apontada como uma oncoproteína metabólica por favorecer o crescimento e sobrevivência das células tumorais, nas quais sua expressão é em geral elevada. Vários são os compostos capazes de inibir a atividade...

Resumo: A ácido graxo sintase (FASN) é a principal enzima envolvida na lipogênese neoplásica e apontada como uma oncoproteína metabólica por favorecer o crescimento e sobrevivência das células tumorais, nas quais sua expressão é em geral elevada. Vários são os compostos capazes de inibir a atividade de FASN, dentre eles o orlistat (Xenical®), que possui efeitos antineoplásicos em cânceres de mama e próstata e nos melanomas. O carcinoma espinocelular (CEC) representa aproximadamente 90% de todas as neoplasias malignas que acometem a cavidade oral, sendo diagnosticado em estágios avançados em grande parte dos casos. Nestes pacientes, geralmente com metástases, é realizada uma abordagem sistêmica com agentes quimioterápicos como a cisplatina, o 5-fluorouracil (5-FU) e o paclitaxel, de maneira isolada ou combinada. Este trabalho tem como objetivo investigar in vitro se cisplatina, 5-FU ou paclitaxel potencializam o efeito antitumoral do orlistat no CEC oral. Para isto, células de CEC de língua altamente metastáticas (SCC-9 LN1) foram tratadas com estas drogas isoladamente ou combinadas com orlistat e avaliadas com relação às taxas de apoptose e necrose, progressão do ciclo celular e secreção de VEGFA e VEGFA165b. As maiores taxas de apoptose foram encontradas com o uso da combinação de orlistat com paclitaxel, após 48 horas de tratamento. Com relação ao ciclo celular, houve acúmulo de células na fase S com a combinação de orlistat com cisplatina e na fase G2 com a combinação de orlistat com paclitaxel. O tratamento das células SCC-9 LN1 com os agentes quimioterápicos reduziu a secreção dos fatores VEGFA e VEGFA165b, em comparação ao tratamento com orlistat isolado ou em combinação. Em conjunto, estes resultados mostram a existência de sinergismo na combinação de orlistat com paclitaxel com evidente potencialização do efeito pró-apoptótico nas células derivadas de CEC oral metastático

Abstract: Fatty acid synthase (FASN) is the main enzyme involved in the neoplastic lipogenesis. The expression of FASN is elevated in many tumor cells, suggesting a role as a metabolic oncoprotein, with the ability to promote growth and survival of tumor cells. There are several compounds that...

Abstract: Fatty acid synthase (FASN) is the main enzyme involved in the neoplastic lipogenesis. The expression of FASN is elevated in many tumor cells, suggesting a role as a metabolic oncoprotein, with the ability to promote growth and survival of tumor cells. There are several compounds that inhibit FASN activity, including orlistat. Orlistat has evident antineoplastic effects in breast and prostate cancers, as well as melanomas. Oral squamous cell carcinoma (OSCC), corresponds to approximately 90% of all cancers that affect the oral cavity, and is diagnosed in advanced stages in most cases. Distant metastases of OSCC are systemically treated with chemotherapeutic agents, such as cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU) and paclitaxel. This study aims to investigate the in vitro antitumor effect of orlistat combined with cisplatin, 5-FU and/or paclitaxel in OSSC cells. Highly metastatic tongues squamous cell carcinoma cells (SCC-9-LN1) were treated with these drugs separately or combined with orlistat, in concentrations close to their respective IC50. Next, the cultures were evaluated regarding the rates of cell death (apoptosis and necrosis), cell cycle progression and the secretion VEGFA and VEGFA165b. The highest rate of apoptosis was observed with the combination of orlistat and paclitaxel, after 48 hours of treatment. Cell cycle analysis assay demonstrate as an accumulation of cells SCC-9 LN1 in the S phase, after incubation with the combination of orlistat with cisplatin, and in the G2 phase with orlistat plus paclitaxel. The 5-FU alone, promoted accumulation of cells in the G1/S. Additionally, secretion of VEGFA and was VEGFA165b was inhibited in SCC-9-LN1cells by the combined treatments. These results demonstrate the synergism existence of the mixture orlistat and paclitaxel with potentiation of their pro-apoptotic effects in SCC-9 LN1 cells