Orientador: José Rodrigo Pauli

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas

Resumo: A ingestão alimentar e o gasto energético são minuciosamente regulados por neurônios específicos localizados no hipotálamo. O funcionamento adequado desta complexa rede neuronal é determinante para a manutenção da homeostase energética em mamíferos. No entanto, a inflamação hipotalâmica está...

Resumo: A ingestão alimentar e o gasto energético são minuciosamente regulados por neurônios específicos localizados no hipotálamo. O funcionamento adequado desta complexa rede neuronal é determinante para a manutenção da homeostase energética em mamíferos. No entanto, a inflamação hipotalâmica está associada com a resistência à insulina e leptina, obesidade e hiperfagia. Neste contexto, proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) hipotalâmica surgiu como a fosfatase chave responsável pela resistência central à insulina e à leptina. O objetivo do atual estudo foi avaliar o efeito do exercício físico agudo sobre a expressão da PTP1P hipotalâmica em roedores obesos. Nossos resultados demonstraram que o exercício físico reduziu a inflamação e os níveis proteicos e a atividade da PTP1B no hipotálamo de animais obesos. O exercício físico reduziu a interação entre a PTP1B com proteínas envolvidas na via de transmissão do sinal da insulina (IRbeta e IRS1) e da leptina (Jak2), melhorando os sinais anorexigênicos mediados por esses hormônios. De forma interessante, o efeito anti-inflamatório e o efeito inibitório sobre a PTP1B mediados pelo exercício ocorreu de forma dependente da Interleucina-6 (IL-6), uma vez que o exercício não reduziu a inflamação e os níveis proteicos PTP1B após a inibição específica da IL-6 hipotalâmica em animais obesos. Por outro lado, a administração intracerebroventricular (ICV) do IL-6 recombinante reproduziu os efeitos do exercício, melhorando a ação da insulina e leptina hipotálamo, reduzindo a sinalização inflamatória e atividade PTP1B em ratos obesos em repouso. Coletivamente, o nossos resultados demonstraram que o exercício físico restaurou a sinalização de insulina e da leptina no hipotálamo de animais obesos, pelo menos em parte, pela redução da expressão e atividade da PTP1B hipotalâmica, sendo esse efeito decorrente da resposta anti-inflamatória mediada, e também dependente, de IL-6

Abstract: The food intake and energy expenditure are regulated by specific neurons in the hypothalamus. The proper functioning of this complex neuronal network is crucial to the maintenance of energy homeostasis in mammals. However, hypothalamic inflammation is associated with insulin and leptin...

Abstract: The food intake and energy expenditure are regulated by specific neurons in the hypothalamus. The proper functioning of this complex neuronal network is crucial to the maintenance of energy homeostasis in mammals. However, hypothalamic inflammation is associated with insulin and leptin resistance, hyperphagia and obesity. In this scenario, hypothalamic protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) has emerged as the key phosphatase induced by inflammation responsible for the central insulin and leptin resistance. The aim of this study was evaluate the effects of exercise on PTP1B activity in the hypothalamus of obese rodents. Here, we demonstrated that acute exercise reduced inflammation and PTP1B protein level/activity in the hypothalamus of obese rodents. Exercise disrupted the interaction between PTP1B with proteins involved in the early steps of insulin (IRbeta and IRS1) and leptin (Jak2) signaling, increased the anorexigenic effects of insulin and leptin in obese rats. Interestingly, the anti-inflammatory action and the reduction of PTP1B activity mediated by exercise occurred in an Interleukin-6 (IL-6)-dependent manner, because exercise failed to reduce inflammation and PTP1B protein level after the disruption of hypothalamic-specific IL-6 action in obese rats. Conversely, intracerebroventricular (ICV) administration of recombinant IL-6 reproduced the effects of exercise, improving hypothalamic insulin and leptin action by reducing the inflammatory signaling and PTP1B activity in obese rats at rest. Taken together, our study reports that physical exercise restores insulin and leptin signaling, at least in part, by reducing hypothalamic PTP1B protein level through the central anti-inflammatory response mediate by IL-6