Orientador: Joyce Annichino-Bizzacchi

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Introdução: Aumento dos níveis de fator VIII (FVIII) é um fator de risco prevalente e independente para tromboembolismo venoso (TEV). Síndrome pós-trombótica (SPT) é uma complicação a longo prazo da trombose venosa profunda (TVP) de membros inferiores, que está presente em 20% -50% dos...

Resumo: Introdução: Aumento dos níveis de fator VIII (FVIII) é um fator de risco prevalente e independente para tromboembolismo venoso (TEV). Síndrome pós-trombótica (SPT) é uma complicação a longo prazo da trombose venosa profunda (TVP) de membros inferiores, que está presente em 20% -50% dos pacientes, e podem ser associados a um processo inflamatório crônico. O receptor low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) tem sido associado ao catabolismo do FVIII. Metodologia: Após uma mediana de 10 anos do primeiro episódio trombótico, avaliamos os níveis de FVIII em 68 pacientes com TEV e níveis elevados prévios deste fator, e 67 controles saudáveis. Posteriormente, foi analisada a presença de SPT em pacientes e sua relação com os níveis plasmáticos de FVIII. Além disso, foram avaliadas as regiões dos genes do FVIII e do LRP1 que codificam as regiões de afinidade entre eles, com o objetivo de verificar se essas alterações moleculares estão associadas aos níveis plasmáticos de FVIII, e com o TEV. Por último, foi avaliada a expressão proteica de LRP1 no fígado de 20 pacientes cirúrgicos. Resultados: Após 10 anos do primeiro episódio de TEV, os níveis de FVIII foram significativamente maiores em pacientes quando comparados aos controles (158,0 UI / dL vs 126,1 UI / dL, p <0,001]. Pacientes com SPT grave apresentaram níveis aumentados de FVIII (182,0 UI / dL) quando comparados aos pacientes com SPT moderada (155,5 UI / dL, p <0,001) ou sem PTS (154,0 UI / dL, p <0,001). Apesar de encontrarmos 14 alterações moleculares nos genes do FVIII e do LRP1, não foi encontrada nenhuma relação entre essas alterações moleculares e os níveis plasmáticos de FVIII ou com o TEV. Além disso, não foi observada correlação entre a expressão do LRP1 nas células hepáticas e os níveis plasmáticos de FVIII. Conclusões: Nós demonstramos um aumento persistente dos níveis de FVIII em um subgrupo de pacientes com TEV, mas de uma magnitude muito menor após 10 anos do primeiro episódio de TEV. Além disso, observamos uma associação significativa entre o aumento dos níveis plasmáticos de FVIII e SPT grave

Abstract: Introduction: Increased levels of factor VIII (FVIII) are a prevalent and independent risk factor for venous thromboembolism (VTE). Post-thrombotic syndrome (PTS) is a long-term complication of deep venous thrombosis (DVT) of the lower limbs that is present in 20%-50% of patients and can...

Abstract: Introduction: Increased levels of factor VIII (FVIII) are a prevalent and independent risk factor for venous thromboembolism (VTE). Post-thrombotic syndrome (PTS) is a long-term complication of deep venous thrombosis (DVT) of the lower limbs that is present in 20%-50% of patients and can be associated to a chronic inflammatory process. The low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) has been associated with FVIII catabolism. Methodology: After a median of 10 years of the first thrombotic episode, we evaluated FVIII coagulation levels in 68 patients with VTE and previous high levels of FVIII and in 67 healthy controls. Subsequently, we analyzed the presence of PTS in patients and its relationship with plasma levels of FVIII. Moreover, we evaluated the regions of FVIII and LRP1 genes encoding regions of affinity between these proteins, with the objective of determining whether these molecular changes are associated with plasma levels of FVIII and VTE. Finally, we evaluated the protein expression of LRP1 in the liver of 20 surgical patients. Results: After 10-years median of the first VTE episode, FVIII levels were significantly higher in patients when compared to controls (158.0 IU/dL vs. 126.1 IU/dL; p<0.001]. Patients with severe PTS showed increased levels of FVIII (182.0 IU/dL) when compared to patients with moderate PTS (155.5 IU/dL; p<0.001) or no PTS (154.0 IU/dL; p<0.001). Despite we have found 14 molecular changes in the FVIII and LRP1 genes, no relationship was found between these molecular alterations and FVIII levels or VTE. Moreover, no correlation was observed between LRP1 expression in the liver cells and plasma FVIII levels. Conclusions: We demonstrated a persistent increase of FVIII levels in a subset of patients with VTE, but in a much lower magnitude after 10 years of the first VTE episode. Moreover, we observed a significant association between increased plasma FVIII levels and severe PTS