Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia

Resumo: A proteína de transferência de colesteril éster (CETP) transfere colesterol esterificado (CE) das HDL para as lipoproteínas que contêm apo B, em troca de triglicérides. Assim, a CETP promove a redução dos níveis de HDL-colesterol no plasma, aumentando o risco de aterosclerose. Recentemente,...

Resumo: A proteína de transferência de colesteril éster (CETP) transfere colesterol esterificado (CE) das HDL para as lipoproteínas que contêm apo B, em troca de triglicérides. Assim, a CETP promove a redução dos níveis de HDL-colesterol no plasma, aumentando o risco de aterosclerose. Recentemente, nosso grupo verificou que camundongos transgênicos que expressam a CETP (CETP-Tg) apresentam menor adiposidade que os controles não transgênicos (NTg). Neste trabalho investigamos possíveis mecanismos que expliquem a redução da adiposidade. Camundongos CETP-Tg e controles NTg (C57/BL6 background) foram tratados com dieta padrão desde o desmame até os 5 meses de idade. Camundongos CETP-Tg apresentaram redução nos depósitos de tecido adiposo (~30%). Essa redução da adiposidade não foi compensada por deposição ectópica de lipídeos no fígado ou músculo, nem foi consequência de alteração do balanço de gordura (ingestão vs. excreção). Lipogênese in vivo e em adipócitos isolados (estimada por 3H2O e 14C-acetato) foram similares entre os grupos. A retenção de lipídeos exógenos e a captação de glicose pelo fígado, músculo e tecidos adiposos (estimada após dose oral de 3H-trioleina e injeção IP de 3H-2- deoxiglicose, respectivamente) não evidenciaram nenhuma diferença entre os genótipos. No estado alimentado, a expressão da CETP aumentou (~50%) a lipólise basal in vivo e estimulada por isoproterenol em adipócitos isolados. Coerentemente, os níveis de RNAm para HSL (hormone sensitive lipase) e ATGL (adipose triglyceride lipase) estavam aumentados, assim como FATP1 (fatty acid transport protein 1). No tecido adiposo marrom, verificou-se elevação nos níveis de ATGL, FATP1 e UCP1 (uncoupling protein 1). Além disso, o conteúdo protéico do receptor beta 3 adrenérgico também estava aumentado nos extratos de membrana celular de tecido adiposo visceral e marrom dos animais CETP-Tg. A expressão da CETP também elevou em cerca de 10% a taxa metabólica corporal (VO2 e gasto energético). Conclui-se que a CETP altera a expressão e/ou função de proteínas relacionadas à lipólise e termogênese, aumentando o gasto energético global e reduzindo a massa de gordura corporal. Em conjunto, esses resultados sugerem uma nova função antiadipogênica para a CETP

Abstract: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that mediates the exchange of triglycerides for esterified cholesterol from HDL to the apoB containing lipoproteins. In this way, CETP promotes reduction of plasma HDLcholesterol and, thus, increases the risk of atherosclerosis....

Abstract: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that mediates the exchange of triglycerides for esterified cholesterol from HDL to the apoB containing lipoproteins. In this way, CETP promotes reduction of plasma HDLcholesterol and, thus, increases the risk of atherosclerosis. Recently, we found that CETP expressing mice (CETP-Tg) presented less adipose tissue mass than nonexpressing controls. In this work we investigated possible mechanisms to explain these findings. CETP-Tg and non-transgenic (NTg) control mice (C57/BL6 background) were fed with chow diet from weaning to 5 month of age. CETP-Tg mice had reduced visceral and subcutaneous fat depots (~30%) that was not compensated by lipid ectopic deposition and could not be explained by differences in fat intake and excretion. Lipogenesis rates in vivo and in isolated adipocytes (estimated using 3H2O and 14C-acetate) were similar in both CETP-Tg and control mice. Lipid retention and glucose uptake by liver, muscle and adipose tissues (estimated after an oral dose of 3H-triolein and IP injection of 3H-deoxiglucose) showed no significant differences between groups. In the fed state, CETP group showed higher (~50%) basal lipolysis rates in vivo and in isoproterenol stimulated lipolysis rates in isolated adipocytes. In accordance, visceral adipose hormone sensitive lipase (HSL) and adipose triglyceride lipase (ATGL) mRNA expression were elevated, as well as fatty acid transport protein (FATP1). In brown adipose tissue, ATGL, FATP1 and uncoupling protein 1 (UCP1) were increased. Furthermore, beta 3 adrenergic receptor proteins mass were upregulated in visceral and brown adipose tissues membrane extracts. In addition, whole body energy expenditure (measured by respirometry) was found to be elevated in CETP-Tg mice (10%). In conclusion, CETP change expression and function of proteins related to lipolysis and thermogeneis, thus, increasing whole body energy expenditure and resulting in less body fat content. These findings disclose a novel anti-adipogenic role for CETP