Orientador: Heitor Moreno Junior

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Introdução: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e a hipertrofia ventricular são consideradas marcadores frequentes para lesão cardíaca e fatores de risco de progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC), especialmente em pacientes com hipertensão arterial...

Resumo: Introdução: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e a hipertrofia ventricular são consideradas marcadores frequentes para lesão cardíaca e fatores de risco de progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC), especialmente em pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR). A redução dos níveis pressóricos arteriais pode melhorar a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e os sintomas de insuficiência cardíaca. Entretanto, frequentemente esta redução não é atingida nos pacientes com HAR. Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) apresentam efeitos vasodilatadores discretos e, recentemente, se demonstrou que a administração de sildenafil a ratos hipertensos melhorou a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, através de ação direta sobre os miócitos cardíacos, evidenciando a presença de PDE5 neste tecido. Objetivo: Avaliar se o uso de um inibidor de PDE5 de longa duração (tadalafil) melhora a DDVE em pacientes com HAR de maneira independente de outros mecanismos secundários. Casuística e Métodos: Realizou-se um estudo intervencionista, cego, controlado por placebo, cruzado de uma via, incluindo 19 pacientes com HAR e DDVE. Inicialmente, receberam por via oral uma dose diária de placebo por 14 dias, com realização de medidas da pressão arterial de consultório e MAPA, avaliação da função endotelial (técnica de FMD), ecocardiograma e medidas de concentrações sanguíneas de BNP-32, GMPc e nitrito, antes e após o período de administração. Posteriormente, repetimos o mesmo procedimento, mas substituindo o placebo por tadalafil 20mg por dia. Ao final, as variáveis obtidas foram comparadas antes e após os usos de tadalafil e placebo, utilizando-se o método t de student pareado, com ?<0,05. Resultados: os pacientes apresentaram melhora da DDVE, demonstrada pela velocidade da onda E de 67,8±18,3cm/s para 77,8±16,0cm/s (p=0,025); relação E/A de 0,9±0,3 para 1,08±0,3 (p=0,01); tempo de desaceleração da onda E de 234,1±46,0ms para 194,4±43,3ms (p<0,01); tempo de relaxamento isovolumétrico de 128,7±17,6ms para 96,8±26,9ms (p<0,01); velocidade de onda E' lateral de 7,7±2,1cm/s para 8,8±2,8cm/s (p=0,025); velocidade de onda S' septal de 6,3±1,4cm/s para 7,7±1,7cm/s (p<0,01) e velocidade de onda S' lateral de 7,5±2,3cm/s para 8,3±2,2cm/s (p=0,014) (todas as variáveis expressas como em média e desvio-padrão). Houve, também, redução nos níveis de BNP-32 de 143±33,3 para 119,3±31,3 pg/mL e aumento no GMPc de 62,4±32,2 para 112,6±75,3pmol/mL. A concentração de nitrito foi semelhante com o uso de placebo e tadalafil. Em relação às medidas de pressão arterial, independentemente do método, também apresentam valores semelhantes antes e após o uso do fármaco, assim como a função endotelial. Os pacientes sob ação do placebo, não mostraram alterações em nenhuma das variáveis avaliadas. Conclusões: Os resultados sugerem que o uso de tadalafil melhora o relaxamento do ventrículo esquerdo em pacientes com HAR, independente da pressão arterial e da função endotelial, podendo constituir um importante tratamento adjunto em pacientes hipertensos sintomáticos com DDVE

Abstract: Introduction: Left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction (LVDD) remain frequent markers of cardiac damage and risk of progression to symptomatic heart failure (HF), especially in resistant hypertension (RHTN). Lowering BP may improve diastolic function and relieve HF symptoms;...

Abstract: Introduction: Left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction (LVDD) remain frequent markers of cardiac damage and risk of progression to symptomatic heart failure (HF), especially in resistant hypertension (RHTN). Lowering BP may improve diastolic function and relieve HF symptoms; however, very often this target is not achieved in RHTN subjects. PDE-5 inhibitors have mild systemic vasodilatory effects, and recently, we demonstrated that administration of sildenafil in hypertensive rats improves LVDD, acting in cardiac myocytes with PDE5 expression in this tissue. Objective: To analyze if a long-acting PDE-5 inhibitor (tadalafil) may be clinically useful for improving LVDD in RHTN patients. Methods: We developed a single- blinded, placebo-controlled, one-way crossover, interventional study that enrolled 19 patients with RHTN and LVDD. At first, subjects were given a placebo daily oral dosage, for 2 weeks and they were submitted to blood pressure measurements (both ABPM and office), endothelial function (FMD) assessment, echocardiographic study and plasmatic BNP-32, cGMP and nitrite levels, before and after this 2-week period. Next, subjects were submitted to the same protocol receiving tadalafil (20 mg) orally instead of placebo. Variables were compared before and after placebo and tadalafil administration, using the paired student's t-test. The level of significance (?) accepted was less than 0.05. Results: Patients had an improvement in LVDD represented by changes in E-wave peak velocity from 67.8±18.3cm/s to 77.8±16.0cm/s (p=0.025), E/A ration from 0.9±0.3 to 1.08±0.3 (p=0.01), E wave deceleration time from 234.1±46.0ms to 194.4±43.3ms (p<0.001), isovolumic relaxation time from 128.7±17.6ms to 96.8±26.9ms (p<0.001), lateral E' wave velocity from 7.7±2.1cm/s to 8.8±2.8cm/s (p=0.025), septal S' wave velocity from 6.3±1.4cm/s to 7.7±1.7cm/s (p<0.01) and lateral S' wave velocity from 7.5±2.3cm/s to 8.3±2.2cm/s (p=0.014) (Values are expressed as mean ± standard deviation). We also noticed a decrease in BNP-32 levels from 143±33.3 to 119.3±31.3 pg/mL and an increase in cGMP levels from 62.4±32.2 to 112.6±75.3pmol/mL. No significant differences were detected in office and ABPM measurements, in endothelial function and nitrite levels. Conclusion: The current findings suggest that tadalafil enhances LV relaxation in resistant hypertensive patients and, despite its mild antihypertensive effect, may serve as an important adjunct to treat symptomatic hypertensive patients with evident LVDD