Orientador: Jose Barreto Campello Carvalheira

Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: O câncer colorretal é um dos maiores problemas de saúde em todo o mundo acometendo 1 milhão de pessoas por ano. O índice de morte associado a essa doença é de aproximadamente 33% no mundo desenvolvido. A associação entre a obesidade e o risco para o desenvolvimento desse câncer é observada...

Resumo: O câncer colorretal é um dos maiores problemas de saúde em todo o mundo acometendo 1 milhão de pessoas por ano. O índice de morte associado a essa doença é de aproximadamente 33% no mundo desenvolvido. A associação entre a obesidade e o risco para o desenvolvimento desse câncer é observada tanto em homens quanto em mulheres. A inflamação e a hiperinsulinemia, condições verificadas na obesidade podem contribuir, a princípio, para o risco de desenvolvimento do câncer colorretal. O fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) é um dos mais importantes mediadores da resposta inflamatória e sua alta expressão pelo tecido adiposo é verificada nas condições de obesidade tanto em modelos animais quanto em humanos. O TNF-alfa contribui para a desregulação da via da sinalização insulínica através da fosforilação em serina dos substratos do receptor desse hormônio (IRS) mediada pela ativação de quinases como c-jun N terminal quinase (JNK) e da quinase inibidora do fator nuclear NF-kB (IKK). A ativação dessas quinases induz a fosforilação inibitória do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) através da serina 307 (Ser307). Esse mecanismo reduz a ativação da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt e da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) mediada pela insulina. TNF-alfa foi, a princípio, identificado como um agente antitumoral. Atualmente essa citoquina é reconhecida como uma promotora da tumorigênese e que associa a inflamação ao câncer. A importância do TNF-alfa e de seus mediadores intracelulares, JNK e IKK, como promotores do câncer de cólon é corroborada por estudos farmacológicos que utilizaram o azoximetano (AOM) ou AOM associado ao dextran sulfato de sódio (DSS) como indutores do câncer colorretal. Ademais, o aumento das concentrações do TNF-alfa associado à obesidade é um mecanismo comprovado de aumento do câncer de fígado em modelos animais. Embora as evidências de que a inflamação e a hiperinsulinemia tenham um envolvimento em potencial na gênese tumoral mediada pela obesidade, à avaliação sistemática da contribuição independente desses fatores para o desenvolvimento do câncer colorretal ainda é inconsistente. Neste trabalho, foi avaliado se a obesidade modulou a sinalização insulínica e a inflamação em tecido colônico e nos tumores colorretais. Foi mostrado que a resposta inflamatória anormal induzida pela obesidade promoveu de forma contundente o câncer colorretal

Abstract: Colorectal cancer (CRC) remains a major health burden with more than 1 million cases worldwide and a disease-specific mortality of approximately 33% in the developed world. The association between obesity and the risk for CRC development is observed in both men and women. In addition to...

Abstract: Colorectal cancer (CRC) remains a major health burden with more than 1 million cases worldwide and a disease-specific mortality of approximately 33% in the developed world. The association between obesity and the risk for CRC development is observed in both men and women. In addition to its association with obesity, inflammation and hyperinsulinemia also primarily may contribute to the risk for development of CRC. Among the major mediators of the inflammatory response is tumor necrosis factor (TNF-alfa), whose overexpression in adipose tissue is a common feature in human and animal models of obesity. TNF-alfa contributes to the deregulation of the insulin-signaling pathway, including serine phosphorylation of insulin-receptor substrate (IRS) proteins by kinases such as c-jun N terminal kinase (JNK) and inhibitor of nuclear factor-kB kinase (IKK). JNK and IKK activation induce inhibitory serine 307(Ser307) phosphorylation of IRS-1, which decreases insulin-mediated phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway activation. TNF-alfa, first identified as an antitumor agent, now also is recognized as a tumor-promoting cytokine that links inflammation and cancer. The importance of TNF-alfa and its intracellular mediators, such as JNK and IKK, as colonic tumorigenic promoters is strengthened by knockout and pharmacologic studies, using azoxymethane (AOM) or AOM combined with dextran sulfate sodium (DSS) as inducers of colorectal carcinogenesis. Furthermore, the increased TNF-alfa levels associated with obesity are a potent liver tumor promoter in mice. Although the evidence for the potential involvement of inflammation and hyperinsulinemia in the development of obesity-mediated cancer is quite extensive, a systematic evaluation of the independent contribution of these factors to CRC development is lacking. Here, we examined whether obesity modulates insulin signaling and inflammation in the colon and CRC. We show that the obesity induced abnormal inflammatory response strongly promotes CRC