Orientador: Edson Antunes

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A obesidade e a asma são doenças prevalentes e crescentes, e ambas têm impacto significativo na saúde pública mundial. O aumento simultâneo da prevalência da asma e da obesidade tem levado investigadores a sugerir que a obesidade possa ser um fator importante no desenvolvimento da asma, ou...

Resumo: A obesidade e a asma são doenças prevalentes e crescentes, e ambas têm impacto significativo na saúde pública mundial. O aumento simultâneo da prevalência da asma e da obesidade tem levado investigadores a sugerir que a obesidade possa ser um fator importante no desenvolvimento da asma, ou até piorar um quadro de asma pré-existente. Numerosos estudos populacionais conduzidos em todo o mundo indicam que a prevalência de asma é maior em indivíduos obesos versus magros. Além disso, diversos estudos prospectivos, tanto em adultos quanto em crianças, indicam que o risco relativo da incidência de asma aumenta com o índice de massa corporal (IMC). A obesidade também piora o controle medicamentoso da asma e a gravidade desta doença. Recentemente, diversos dados emergiram indicando que a inflamação associada à obesidade pode aumentar a propensão para o desenvolvimento de asma. Acredita-se que a resistência à insulina associada à obesidade desempenha importante papel no desenvolvimento da asma, explicando, ao menos em parte, a associação da asma com obesidade. Relatos recentes indicam uma alta prevalência de resistência à insulina em pacientes obesos e asmáticos versus obesos não asmáticos, sugerindo que a resistência à insulina possa contribuir com este fenótipo. Baseado nestas informações, o objetivo deste trabalho foi verificar se doenças metabólicas associadas à obesidade, tal como a resistência à insulina, podem estar envolvidas na exacerbação da asma associada à obesidade. No presente estudo observamos que o tratamento de camundongos obesos com metformina corrige a resistência à ação sistêmica da insulina. Além disso, metformina normaliza o trânsito dos eosinófilos da medula óssea até o lúmen em animais obesos e desafiados com OVA. Essa normalização parece ser mediada pela ativação da AMPK no pulmão e diminuição das concentrações de TNF-? e NOx no LBA e inibição da expressão de iNOS induzida pelo fator de transcrição NF-?B no pulmão. Além disso, ao normalizar o tráfego de eosinófilos da região peribronquiolar para a luz das vias aéreas, o tratamento com metformina induz concomitante diminuição do acúmulo de eosinófilos na medula óssea devido à regulação positiva da expressão de moléculas de adesão VLA-4 e Mac-1 na superfície das células e posterior aumento da resposta adesiva à ICAM-1 e VCAM-1. Os resultados descritos neste estudo parecem confirmar a hipótese que a resistência à insulina, resultante da obesidade, medeia a exacerbação da resposta inflamatória pulmonar observada em animais obesos. Dessa forma, ao corrigir a resistência à insulina sistêmica através da ativação da AMPK, camundongos sensibilizados obesos aceleram o início do processo de resolução da inflamação pulmonar alérgica

Abstract: Obesity and asthma are prevalent and increasing diseases, and both have significant impact on global public health. The increase in prevalence of asthma and obesity has led researchers to suggest that obesity may be an important factor in the development of asthma, or even worse the...

Abstract: Obesity and asthma are prevalent and increasing diseases, and both have significant impact on global public health. The increase in prevalence of asthma and obesity has led researchers to suggest that obesity may be an important factor in the development of asthma, or even worse the pre-existing asthma. Numerous populational studies conducted around the world indicate that the prevalence of asthma is higher in obese versus lean person. In addition, several prospective studies, both in adults and in children, indicate that the relative risk of incident asthma increases with body mass index (BMI). Obesity also worsens the drug therapy of asthma and the severity of this disease. Recently, several data emerged showing that the inflammation associated with obesity increase the propensity for development of asthma. It is believed that insulin resistance associated with obesity plays an important role in the development of asthma, explaining, at least in part, asthma associated with obesity. Recent reports indicate a high prevalence of insulin resistance in obese asthmatics versus obese non-asthmatics patients, suggesting that insulin resistance may contribute to this phenotype. Based on this information, the purpose of this study was to determine whether metabolic diseases associated with obesity such as insulin resistance, are involved in asthma exacerbation associated with obesity. In the present study we observed that obese mice treated with metformin, impairs the resistantance to the systemic action of insulin. Furthermore, in obese mice challend with OVA, metformin normalizes the transit of eosinophils from bone marrow to the lung lumen. This normalization is mediated by AMPK activation in the lung, as well as decreased concentrations of TNF-? and nitrite and nitrate in BAL fluid accompanied by the inhibition of NF-?B induced iNOS expression in the lung. Furthermore, by normalizing the eosinophils trafficking from peribronchiolar region to airway lumen, metformin treatment induces concomitant reduction in the accumulation of eosinophils in bone marrow through the upregulation of adhesion molecules VLA-4 and Mac-1 on cell surface and subsequent increase in the adhesive response to plates coated with ICAM-1 and VCAM-1. Our data seem to confirm the hypothesis that insulin resistance resulting from obesity mediates the exacerbation of airway inflammation in high fat-diet mice. Thus, by normalizing the systemic insulin resistance through the atictivation of AMPK, obese sensitized mice progress to resolution of allergic airway inflammation