Orientador: Wanda Pereira Almeida

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: A clonidina, um agonista a2 central, e um anti-hipertensivo que está em desuso devido a efeitos indesejados, como xerostomia, hipertensão de rebote e síndrome da retirada. Ultimamente acredita-se que a sua atividade e decorrente também do estímulo ao receptor imidazolínico (do subtipo I1),...

Resumo: A clonidina, um agonista a2 central, e um anti-hipertensivo que está em desuso devido a efeitos indesejados, como xerostomia, hipertensão de rebote e síndrome da retirada. Ultimamente acredita-se que a sua atividade e decorrente também do estímulo ao receptor imidazolínico (do subtipo I1), além do receptor a2, que está também associado aos seus efeitos indesejados. Uma vez que a atividade do SNS aumenta com a idade, fármacos I1 seletivos se apresentam como alternativa para contornar estados hipertensivos, decorrentes do aumento de catecolaminas, cuja produção pode ser mediada pelo receptor I1, cuja estrutura ainda não foi definida. No mercado, há dois anti-hipertensivos representativos desta classe, a rilmenidina e a moxonidina, anti-hipertensivos de 2a geração que apresentam uma seletividade I1 muito significativa, mas ainda apresentando efeitos indesejados. Embora estudos teóricos publicados na literatura indiquem similaridade entre as propriedades (geometria, coeficientes de partição e pKa) destes anti-hipertensivos de 2a geração e de uma aminotiazolina, que apresenta uma relação isostérica com a rilmenidina, nenhuma aminotiazolina foi avaliada quanto à sua afinidade por receptores I1. Desta forma, propusemos, neste projeto, a síntese e o estudo da afinidade pelo receptor I1 de uma série de aminotiazolinas, potenciais ligantes destes receptores. Uma serie de nove N-(alquil)-2-aminotiazolinas foi sintetizada e caracterizada, com rendimentos de 6 a 50% para três etapas, utilizando-se a S-ciclização de N-(2-hidroxietil)tiouréias como abordagem sintética. Estudos in vitro evidenciaram interação de uma aminotiazolina com o receptor I1 e ensaios in vivo com ratos normotensos mostraram ausência de efeito hipotensor, mas outros estudos devem ser feitos visto que alguns anti-hipertensivos dessa classe só são ativos em organismos hipertensos

Abstract: Clonidine, a central a2 agonist, is an antihypertensive drug that is in disuse due to undesired effects such as dry mouth, rebound hypertension and withdrawal syndrome. Lately, it is believed that its activity is also due to the stimulation of the imidazolinic receptor (subtype I1) and its...

Abstract: Clonidine, a central a2 agonist, is an antihypertensive drug that is in disuse due to undesired effects such as dry mouth, rebound hypertension and withdrawal syndrome. Lately, it is believed that its activity is also due to the stimulation of the imidazolinic receptor (subtype I1) and its undesirable effects are caused by stimulation of the a2-receptor. Since the SNS activity increases with aging, I1 selective drugs is present as an alternative to circumvent hypertensive states due to the increased catecholamine levels, whose production can be mediated by a receptor I1, which structure has no defined yet. In the market, there are two representative 2nd generation antihypertensives of this class, rilmenidine and moxonidine, that have very significant selectivity for I1-receptor, but unwanted effects remain. Although theoretical studies reported in the literature indicate similarity between the properties (geometry, partition coefficients and pKa) of these 2nd generation antihypertensives and a rilmenidine-isoster 2-aminothiazoline, no 2-aminothiazoline was evaluated for its affinity for I1-receptors. Thus, we proposed in this project the synthesis and study of the I1-receptor affinity of 2-aminothiazolines, as potential ligands for these receptors. A series of nine N-alkyl-2-aminothiazolines was synthesized and characterized, in 6 - 50% of yield for three steps, using the S-cyclisation of N-(2-hydroxyethyl)thiourea as synthetic strategy. Studies in vitro showed an interaction between a 2-aminothiazoline and the I1-receptor and in vivo assays with normotensive rats showed no hypotensive effect. Further studies must be done in our laboratory, since some antihypertensive drugs in this class are only active in hypertensive organisms