Orientadores: Ilka de Fátima Santna Ferreira Boin, Cecilia Amélia Fazzio Escanhoela

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Introdução: Apesar de sobrevida ao redor de 70% em cinco anos a recidiva do CHC vem suscitando cuidados com índices que variam na literatura entre 6% a 26%. Muitos são os fatores atrelados ao maior risco de recidiva descritos na literatura, sem definição de qual o melhor método que poderia...

Resumo: Introdução: Apesar de sobrevida ao redor de 70% em cinco anos a recidiva do CHC vem suscitando cuidados com índices que variam na literatura entre 6% a 26%. Muitos são os fatores atrelados ao maior risco de recidiva descritos na literatura, sem definição de qual o melhor método que poderia predizer esse evento de alta letalidade. Objetivo: Os objetivos desse estudo foram: avaliar a sobrevida e recidiva tumoral em pacientes submetidos a transplante hepático por CHC e investigar a imunoexpressão dos marcadores imunohistoquimicos: HSP70, Glipican3, Glutamina sintetase, beta-catenina, CK7, Ck19, HepPar1 e PCNA, estudando sua associação com características tumorais e prognóstico de pacientes submetidos a transplante hepático por CHC. Método: Foram estudados 90 pacientes portadores de CHC submetidos a transplante hepático de 1996 a 2010. Foram estudados fatores correlacionados ao aparecimento da recidiva neoplásica como: tamanho da maior lesão, número de lesões, grau histológico, presença de invasão vascular, nível de alfa-feto proteína (AFP) superior a 200 ng/ml e regime de imunossupressão. Foi estudada também a correlação da expressão dos marcadores imunohistoquimicos estudados com cada uma dessas mesmas variáveis. A técnica de estudo imunohistoquimico foi o arranjo em matriz tecidual (TMA). A análise estatística utilizou testes de regressão uni e multivariadas, teste de Cox, teste de Qui-quadrado ou Fisher, teste de Mann-Whitney e para estudo de sobrevida foi utilizado o método de Kaplan Meyer. Resultados: Foi observada recidiva em 7 pacientes (8%).O tempo de cirurgia, quantidade de concentrados de hemácias administrados, valor do MELD calculado no momento da cirurgia e a presença de recidiva foram associados à menor sobrevida. Pacientes com recidiva tumoral apresentaram tendência à presença de invasão vascular, apresentaram maior número de nódulos e maiores nódulos. Em relação aos marcadores imunohistoquimicos pacientes com glutamina sintetase positiva apresentaram tendência à menor sobrevida; e a presença de HepaPar1 negativo apresentou correlação com o aparecimento de recidiva neoplásica. Pacientes com HSP70 positivo apresentaram maior prevalência do grau histológico III. Pacientes com Glipican3 positivo apresentaram nódulos maiores e presença de mais casos com AFP superior a 200 ng/ml. Pacientes com PCNA positivo apresentaram nódulos maiores. Pacientes com HepPar1 negativo apresentaram nódulos maiores e tendência a apresentar mais nódulos. Pacientes com beta-catenina positiva apresentaram maiores nódulos e presença de maior número de pacientes com grau histológico III. Pacientes com CK19 positivo demonstraram tendência a apresentar nódulos maiores (p=0.05). A associação entre beta-catenina e Glipican3 positivos demonstrou correlação com a presença de nódulos maiores com maior evidência estatística do que quando avaliados separadamente (p=0,003). Conclusão: Não foi possível a associação de nenhum desses marcadores com a sobrevida exceto pela presença de glutamina sintetase positiva que apresentou tendência à associação com piora da sobrevida. A imunoexpressão desses marcadores não se correlacionou com o tempo de aparecimento de recorrência tumoral, com exceção da do HepPar1, o qual, quando negativo, correlacionou-se com maior frequência de aparecimento de recidiva. Entretanto, a maioria dos marcadores estudados apresentaram correlação com pelo menos uma das variáveis em estudo, confirmando nossa hipótese de que esses marcadores podem, sim, auxiliar na avaliação do prognóstico de pacientes submetidos a transplante hepático por CHC

Abstract: Introduction: Although overall survival rates have been around 70% after five years, recurrence of HCC has indices in literature ranging from 6 to 26%. There is no consensus therapy for treatment of HCC recurrence after liver transplantation that could lead to a significant increase in...

Abstract: Introduction: Although overall survival rates have been around 70% after five years, recurrence of HCC has indices in literature ranging from 6 to 26%. There is no consensus therapy for treatment of HCC recurrence after liver transplantation that could lead to a significant increase in survival. Many factors are linked to higher risk of recurrence in the literature, without defining the best method that could predict this highly lethal event. Objective: The aim of this study was first to evaluate the survival and tumor recurrence in patients undergoing liver transplantation for HCC and second to evaluate immunoexpression of immunohistochemical markers: HSP70, Glipican3, Glutamin synthetase, Beta-Catenin, CK7, Ck19, HepPar1 and PCNA, which are capable of assessing the malignant cellular potential, studying its association with tumor characteristics and prognosis of patients undergoing liver transplantation for HCC. Methods: We studied 90 patients who underwent liver transplantation from 1996 to 2010. We evaluated factors related to survival and tumor recurrence. Factors were also studied related to the onset of neoplastic recurrence as size of the largest lesion, number of lesions, histological grade, presence of vascular invasion, AFP level greater than 200 ng / ml and the immunosuppressive regimen. The correlation of expression of immunohistochemical markers studied was correlated with each of these variables. The immunohistochemistry technique was the tissue matrix arrangement (TMA) and the statistical analysis used was regression testing univariate and multivariate, Cox test, chi-square or Fisher test and Mann-Whitney test, while for study of survival the Kaplan Meyer curve was used. Results: The duration of surgery and recurrence was associated with shorter survival. Patients with tumor recurrence tended to have the presence of vascular invasion, showing a higher number of nodules and larger nodules. Regarding the presence of immunohistochemical markers glutamin synthetase showed a positive trend toward lower survival, and presence of HepPar1 negative correlated with the appearance of neoplastic recurrence. HSP70 positive patients had higher prevalence of histologic grade III. Patients with positive Glipican3 showed larger lesions and more patients had AFP greater than 200 ng / ml. PCNA positive patients had bigger lesions. HepPar1 negative patients had larger lesions and tended to have more nodules. Patients with positive Beta-Catenin showed larger nodules and more histologic grade III. Patients with positive CK19 showed a tendency to have larger nodules. The association between Beta-catenin and Glipican3 showed positive association with larger nodules. Conclusion: There was no statistical correlation of these markers and the specific disease survival except for the presence of glutamine synthetase which showed only a positive trend of association with survival. The immunoreactivity of these markers did not correlate with the time of appearance of a recurrent tumor, with the exception of the Hep-Par1, which, if negative, was correlated with higher frequency of occurrence of relapse. However, most of the markers studied showed correlation with at least one of the variables studied, whether of characteristics of the population (AFP level, the presence of recurrence and survival time) or characteristics of the lesion (tumor number, the greater lesion size, presence of vascular invasion and degree of differentiation) confirming our hypothesis that these markers can indeed assist in assessing the prognosis of patients undergoing liver transplantation for HCC