Orientador: Ricardo Della Coletta

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Resumo: Fissuras do lábio e/ou palato (FL/P) representam as anomalias congênitas mais comuns da face, correspondendo a aproximadamente 65% de todas as malformações da região craniofacial. Em 70% dos casos, as FL/Ps se apresentam como fenótipos isolados, recebendo a denominação FL/P não-sindrômica...

Resumo: Fissuras do lábio e/ou palato (FL/P) representam as anomalias congênitas mais comuns da face, correspondendo a aproximadamente 65% de todas as malformações da região craniofacial. Em 70% dos casos, as FL/Ps se apresentam como fenótipos isolados, recebendo a denominação FL/P não-sindrômica (FL/PNS). Embora estudos recentes de larga escala genômica descreveram várias regiões cromossômicas e genes candidatos à etiologia das FL/PNS, apenas poucos foram confirmados em diferentes populações. Um dos possíveis fatores que podem induzir uma discrepância nos resultados é a diferença na composição (mistura) étnica das populações. Então, como o Brasil é composto por uma população altamente miscigenada é importante confirmar se tais marcadores também mostram suscetibilidade à FL/PNS na população brasileira. O propósito deste estudo caso-controle foi avaliar o envolvimento de polimorfismos genéticos que foram recentemente descritos como marcadores de risco para o desenvolvimento de FL/PNS em um grupo brasileiro de pacientes com FL/PNS. A influência da ancestralidade populacional na suscetibilidade a FL/PNS destes marcadores genéticos também foi avaliada. Os polimorfismos rs560426 em 1p22.1, rs2013162 em 1q32, rs987525 e rs1530300 em 8q24, rs1443434 e rs3758249 em 9q21, rs7078160 em 10q25.3, rs17085106 em 18q22 e rs13041247 em 20q12 foram genotipados em 338 indivíduos saudáveis (grupo controle) e 345 pacientes com FL/PNS pelo método de discriminação alélica com sondas fluorescentes. A ancestralidade genômica de cada indivíduo foi determinada pela caracterização de 40 marcadores bialélicos de inserção/deleção (INDELs). A distribuição genotípica de todos os polimorfismos no grupo controle respeitou o equilíbrio de Hardy-Weinberg. A frequência do alelo G no polimorfismo rs560426 foi significantemente maior no grupo FL/PNS comparado ao grupo controle, gerando um odds ratio (OR) de 1,44 (IC 95%: 1,16-1,78; p=0,0008). A distribuição dos polimorfismos da região 8q24 (rs987525 e rs1530300) também foi significantemente correlacionada com a suscetibilidade ao desenvolvimento de FL/PNS como marcadores individuais ou em haplótipo. Os 3 polimorfismos (rs560426, rs987525 e rs1530300) revelaram associação com a fissura labial isolada (FL) e a fissura lábio-palatina (FLP), mas não com o risco de desenvolver fissura palatina isolada (FP). Após o ajuste para a ancestralidade genômica, as correlações dos polimorfismos rs560426, rs987525 e rs1530300 com FL/PNS foram mantidas. Em conclusão, os resultados do presente estudo demonstram a associação dos polimorfismos localizados em 1p22.1 (rs56042 6) e em 8q24 (rs987525 e rs1530300) com a suscetibilidade genética ao desenvolvimento de FL/PNS na população brasileira

Abstract: Cleft lip and/or palate (CL/P) is the most common congenital anomaly of the face, corresponding to approximately 65% of all malformations in the craniofacial region. In 70% of the cases, CL/Ps are found as an isolated phenotype, receiving the denomination nonsyndromic CL/P (NSCL/P)....

Abstract: Cleft lip and/or palate (CL/P) is the most common congenital anomaly of the face, corresponding to approximately 65% of all malformations in the craniofacial region. In 70% of the cases, CL/Ps are found as an isolated phenotype, receiving the denomination nonsyndromic CL/P (NSCL/P). Although recent genome-wide association studies have been identified a varied of chromosomal loci and candidate genes in association with NSCL/P development, just few of them has been replicated in different populations. These contradictory results may be related to the differences in the ethnicity of the populations. Thus, as the Brazilian population is one of the most heterogeneous in the world, it is important to confirm the susceptibility of those markers identified in genetically homogenous populations in the Brazilian population. The purpose of this case-control study was to verify the association of single nucleotide polymorphisms, which were identified as NSCL/P risk markers, with NSCL/P in a Brazilian population. The influence of the genetic ancestry of the population on susceptibility of those markers was also investigated. The polymorphisms rs560426 in 1p22.1, rs2013162 in 1q32, rs987525 and rs1530300 in 8q24, rs1443434 and rs3758249 in 9q21, rs7078160 in 10q25.3, rs17085106 in 18q22, and rs13041247 in 20q12 were genotyped in 338 samples from healthy individuals (control group) and 345 NSCL/P patients by the allelic discrimination method with fluorescence probes. The genomic ancestry of each individual was determined by genotyping 40 biallelic short insertion-deletion polymorphic markers (INDELs). The genotype frequencies observed for all studied polymorphisms in the control group did not reveal statistically significant differences compared to those expected under Hardy-Weinberg equilibrium. The percentage of the G allele of rs560426 polymorphism was found to be significantly higher in the NSCL/P group as compared to the control group, revealing an odds ratio (OR) of 1.44 (95% CI 1.16-1.78; p=0.0008). The distributions of both 8q24 polymorphisms (rs987525 and rs1530300) were significantly correlated with NSCL/P susceptibility as individual or haplotype markers. All 3 markers were associated with the development of isolated (CL) and cleft lip and palate (CLP), but not with cleft palate only (CP). After adjustment to ancestry contribution, correlations of all 3 polymorphisms were kept. In conclusion, the findings of the present study demonstrate the association of polymorphisms located at 1p22.1 and 8q24 with NSCL/P in the Brazilian population