Orientador: Mary Luci de Souza Queiroz

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Neste trabalho avaliamos os efeitos de compostos derivados do nitroestireno, NTS1 e NTS2, sobre a resposta imunohematopoética de camundongos normais e portadores do tumor ascítico de Ehrlich (TAE). O estudo dos mecanismos envolvidos no tratamento de camundongos com NTS1 e NTS2 frente às...

Resumo: Neste trabalho avaliamos os efeitos de compostos derivados do nitroestireno, NTS1 e NTS2, sobre a resposta imunohematopoética de camundongos normais e portadores do tumor ascítico de Ehrlich (TAE). O estudo dos mecanismos envolvidos no tratamento de camundongos com NTS1 e NTS2 frente às alterações induzidas pelo TAE mostra efeitos imunológicos distintos dos dois compostos. O composto NTS1 induziu aumentos significativos na atividade de células NK, na proliferação de células mononucleares esplênicas e na produção de citocinas com padrão Th1 (IL-2 e IFN-?) liberadas por células mononucleares do baço. Em contrapartida, a atividade de NTS2 esteve relacionada com ativação macrofágica. Nossos resultados demonstram que o tratamento com NTS2 promove aumento significativo nos níveis de TNF-a e IL-1 no sobrenadante da cultura de macrófagos peritoneais. Outro efeito importante de NTS2 sobre macrófagos peritoneais foi o estímulo na produção de NO2-. Além dos parâmetros imunológicos citados, avaliamos, os efeitos de NTS1 e NTS2 sobre o crescimento e diferenciação de precursores hematopoéticos. Tanto NTS1 como NTS2 foram capazes de reverter a mielossupressão provocada pela evolução do tumor, além de aumentar a atividade estimuladora de colônias (CSA) no soro de camundongos Balb/c. Os resultados obtidos demonstram que os compostos compartilham da habilidade de regular positivamente os desequilíbrios hematopoéticos e imunológicos envolvidos na evolução temporal do TAE. A partir disso, testamos a capacidade dos compostos no processo de diferenciação mielocítica utilizando um sistema de cultura ex- vivo no qual células humanas CD34+ foram tratadas com NTS1 e NTS2. Nossos resultados apresentaram atividade dose-dependente de NTS1 e NTS2 na proliferação e viabilidade de células CD34+. Além de aumentar significativamente o número de progenitores mielóide comum e para granulócitos de macrófagos. Os compostos apresentaram diferentes efeitos durante o processo de diferenciação. Inibiram a formação de neutrófilos maduros, porém, NTS1 aumentou significativamente a produção de metamielócitos e NTS2 de monócitos. Estes efeitos fenotípicos na proliferação e na diferenciação observados após o tratamento com NTS1 e NTS2 podem estar relacionados com a via p38MAPK e o fator transcricional CEBP-a

Abstract: In this work, we have investigated the effects of two nitrostirene derivatives compounds, NTS1 and NTS2, in the immune-hematopoeitic system in normal and Ehrlich ascites tumor (EAT)-bearing mice. The study of the mechanisms involved in the treatment produced by the NTS1 and NTS2 against...

Abstract: In this work, we have investigated the effects of two nitrostirene derivatives compounds, NTS1 and NTS2, in the immune-hematopoeitic system in normal and Ehrlich ascites tumor (EAT)-bearing mice. The study of the mechanisms involved in the treatment produced by the NTS1 and NTS2 against induced alterations by EAT were different, showing significant improvements in the NK cells activity, proliferation and Th1 (IL-2 and INF-?) by mononuclear spleen cells. On the other hand, NTS2 activity was related to macrophage activation. Our results show that treatment with NTS2 promotes significant increase in the TNF-a and IL-1 levels in supernatants of the cultures of peritoneal macrophages. Another important effect of NTS2 on peritoneal macrophage was the stimulation in the production of NO2-. Beyond immunological parameters, we investigated the NTS1 and NTS2 effects on hematopoietic progenitors. Treatment with NTS1 and NTS2 protected the host of myelosuppression caused by tumor development and increase the colony-stimulating activity (CSA) in the serum of Balb/c mice. The results showed that NTS1 and NTS2 share the ability of regulating positively the hematopoietic and immunological unbalance involved in the TAE development. Concerning their effects on myelopoiesis, we investigated the compounds utilizing an ex-vivo differentiation system in which umbilical cord blood derived CD34+ cells were treated with NTS1 and NTS2. Our results show that NTS1 and NTS2 have concentration dependent effects on proliferation and viability of CD34+ cells. Moreover, NTS1 and NTS2 significantly increase common myeloid and granulocyte/macrophage progenitors. The compounds have differential effects on terminal differentiation, inhibiting mature neutrophil, however, NTS1 significantly increased metamyelocytes and NTS2 monocytes. The phenotypic effects on proliferation and differentiation observed after NTS1 and NTS2 treatment can be explained by changes in p38MAPK cell signaling and with CEBP-a transcription factor