Orientadores: Gustavo Antonio de Souza, Sophie Françoise Mauricette Derchain

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Introdução: O câncer da mama é a segunda neoplasia mais frequente no mundo. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, é a neoplasia mais incidente no sexo feminino. No Brasil, a estimativa do câncer da mama para o ano de 2012 é de 52.608 novos casos. Os cânceres da mama que não...

Resumo: Introdução: O câncer da mama é a segunda neoplasia mais frequente no mundo. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, é a neoplasia mais incidente no sexo feminino. No Brasil, a estimativa do câncer da mama para o ano de 2012 é de 52.608 novos casos. Os cânceres da mama que não expressam receptores de estrógeno (RE) e progesterona (RP) apresentam uma sobrevida pior comparada aos cânceres da mama que expressam esses receptores. O Human Epidermal growth fator Receptor 2 (HER-2) é uma oncoproteína cuja hiperexpressão ocorre em aproximadamente 20% dos carcinomas da mama e associa-se a um fenótipo mais agressivo. Nos carcinomas da mama RE e RP negativos, a expressão do HER-2 identifica dois grupos: os carcinomas da mama que hiperexpressam o HER-2, chamados duplo negativo com HER-2 hiperexpressado, e os carcinomas da mama que não hiperexpressam o HER-2, chamados triplo negativos. Objetivo: Avaliar a relação entre os fatores clínicos e patológicos e a sobrevida em pacientes com carcinomas da mama duplo negativo HER-2 hiperexpressado e triplo negativo. Sujeitos e Métodos: Foram selecionadas as pacientes com carcinoma invasivo da mama diagnosticadas e tratadas no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), entre abril de 2004 e outubro de 2008, seguidas até outubro de 2010. A expressão dos RE e RP foi avaliada por imunoistoquímica (IIQ) em microarranjo de tecidos (TMA). A expressão de HER-2 foi avaliada por IIQ e Hibridização Fluorescente in situ (FISH). A expressão do HER-2 foi classificada pela IIQ exclusiva nos casos HER-2 escore 0 ou 1+ e 3+. Nos casos em que a IIQ mostrou-se indeterminada (2+) foi realizado FISH. Assim, foram classificados como HER-2 negativos os casos escore 0 e 1+, e os casos escore 2+ com FISH negativo. Foram considerados HER-2 positivos os casos escore 3+ e os casos escore 2+ com FISH positivo. Foram incluídas no estudo 161 pacientes, sendo 58 duplo negativo HER-2 hiperexpressado (RE e RP negativos e HER-2 positivo) e 103 triplo negativo (RE, RP e HER-2 negativos). Foram avaliados: idade ao diagnóstico, estádio, grau nuclear, grau histológico, presença de invasão vascular e tipo histológico. Também foi avaliada utilização de quimioterapia adjuvante e neoadjuvante baseada em antraciclina, e se foi associado taxano. Foram calculados os odds ratios (OR) brutos e os odds ratios ajustados com os respectivos intervalos de confiança (IC95%) para as características clínicas e patológicas, comparando carcinomas da mama duplo negativo HER-2 hiperexpressado e triplo negativo. Foram calculados os Hazard Ratios (HR) com os respectivos IC95% em relação à sobrevida geral, para as variáveis clínicas e patológicas. Resultados: Comparando as pacientes com carcinomas da mama duplo negativo HER-2 hiperexpressado e triplo negativo, observou se que as medianas da idade foram de 54 e 52, respectivamente. Não houve diferença na distribuição por idade em função da expressão do HER-2. Nesta casuística, mais de 80% das pacientes apresentaram a doença em estádios II e III. Houve o predomínio do grau histológico III e do grau nuclear 3 em ambos os grupos. As pacientes com carcinomas da mama duplo negativo HER-2 hiperexpressado apresentaram invasão vascular em 27,5% dos casos quando comparadas com 14,5% nas pacientes triplo negativo (p= 0,06). Nas pacientes com carcinoma da mama triplo negativo observou-se 11% de tipo histológicos mais indiferenciados. Em relação ao local das metástases, ambos os grupos tiveram um percentual maior que 50% de metástases viscerais. A mediana de seguimento foi de 36 meses (percentiles 25/75: 25/78 meses). A expressão do HER-2 não interferiu com a sobrevida. O estádio III e a utilização de antraciclina aumentaram significativamente o risco de morte pela doença (p<0,001 e p=0,007 respectivamente). A presença de invasão vascular não se relacionou com a sobrevida (p=0,05). A sobrevida das pacientes com estádios I-II foi significativamente maior do que daquelas com estádio III, tanto para carcinomas duplo negativo com HER-2 hiperexpressado (p<0,.0001) quanto para os triplo negativos (p=0,03). Não houve diferença na sobrevida das pacientes com carcinoma duplo negativo HER-2 hiperexpressado e carcinoma triplo negativo nos estádio I + II (p= 0,13) e estádios III (p= 0,34). Conclusão: Nesta casuística de 161 pacientes com carcinoma da mama RE e RP, independente da expressão do HER-2, houve um predomínio de estádios avançados e de tumores indiferenciados. A expressão do HER-2 não se associou com a sobrevida global. Apenas o estádio III e a utilização de antraciclina estiveram relacionados com maior probabilidade de óbito pela doença

Abstract: Introduction: Breast cancer is the second most common malignancy worldwide. Aside from non-melanoma skin cancers, breast cancer is the most common malignancy among women. In Brazil, approximately 52,608 new cases of breast cancer are predicted to occur in 2012. Breast cancers that do not...

Abstract: Introduction: Breast cancer is the second most common malignancy worldwide. Aside from non-melanoma skin cancers, breast cancer is the most common malignancy among women. In Brazil, approximately 52,608 new cases of breast cancer are predicted to occur in 2012. Breast cancers that do not express estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) have a worse survival rate, in comparison to breast cancers that express these receptors. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) is an oncoprotein that is overexpressed in approximately 20% of breast carcinomas and is associated with a more aggressive phenotype. In ER and PR receptor-negative breast carcinomas, HER2 expression identifies two groups: breast carcinomas that overexpress HER2, termed double negative HER2-overexpressing tumors and breast carcinomas that do not overexpress HER2, termed triple negative. Objective: To assess the relationship between clinical-pathological factors and survival in patients with double negative HER2-overexpressing and triple negative breast carcinomas. Subjects and Methods: Patients with invasive breast carcinoma diagnosed and treated in the Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti's Women' Hospital - Integrated Healthcare Center of the Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) were selected from April 2004 to October 2008, receiving follow-up care until October 2010. ER and PR expression was evaluated by immunohistochemistry (IHC) in tissue microarray (TMA). HER2 expression was evaluated by IHC and Fluorescent in situ Hybridization (FISH) analysis. HER2 expression was assessed exclusively by IHC in cases scored 0 or 1+ and 3+ HER2. If IHC test scored 2+ (equivocal), FISH analysis was performed. Thus, scores 0/1+, and 2+/FISH-negative were classified as HER2-negative. Score 3+, and score 2+/ FISH-positive cases were classified as HER2-positive. One hundred and sixty-one (161) patients were included in the study. Of these patients, 58 had double negative HER2-overexpressing (ER/PR-negative, HER2-positive) breast tumor and 103 had triple negative (ER-negative/PR-negative/HER2-negative) breast tumor. Age at the time of diagnosis, stage, nuclear grade, histologic grade, presence of vascular invasion and histologic type were evaluated. The use of adjuvant and neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy was assessed and also whether this regimen was combined with taxane. The crude odds ratios (OR) and adjusted odds ratios with their respective confidence intervals (95%CI) for clinical and pathological characteristics were calculated, comparing double negative HER2-overexpressing breast carcinoma with triple negative breast carcinoma. The Hazard Ratio (HR) with the respective 95%CI in relation to overall survival was calculated for clinical and pathological variables. Results: Patients with double negative HER2-overexpressing breast tumors were compared to those with triple-negative breast tumors (median patient age: 54 and 52 years, respectively). There was no difference in age distribution according to HER2 expression. In this case study, more than 80% of patients had Stage II and III disease, with a predominance of histologic grade III and nuclear grade 3 in both groups. Patients bearing double negative HER2-overexpressing breast carcinomas had vascular invasion in 27.5% of cases compared to 14.5% of triple negative patients (p= 0.06). In patients with triple negative breast carcinoma, more undifferentiated histologic types were observed in 11% of cases. Regarding metastasis site, the incidence of visceral metastasis was higher than 50% in both groups. The median follow-up period was 36 months (percentiles 25/75: 25/78 months). HER2 expression did not interfere with patient survival. Stage III disease and the use of anthracycline significantly increased the risk of death from the disease (p<0.001 and p=0.007, respectively). The presence of vascular invasion was not related to survival (p=0.05). Patients with Stage I-II disease survived significantly longer than those with Stage III disease in both double negative HER2-overexpressing tumors (p<0.0001) and triple negative tumors (p=0.03). There was no difference in survival of patients with double negative HER2-overexpressing carcinomas and triple negative carcinomas in Stages I + II (p= 0.13) and Stages III (p= 0.34). Conclusion: In this case study of 161 patients with ER/PR-negative breast carcinoma, there was a predominance of advanced stages. Virtually 50% of the patients seen in this service presented with Stage III disease. Regardless of HER2 expression, undifferentiated tumors (histologic grade III and nuclear grade 3 predominated. It was observed that triple negative carcinomas had a higher proportion of special histologic types. Vascular invasion was slightly more frequent in double negative HER2-overexpressing carcinoma and was not associated with survival. HER2 expression was not associated with overall survival. Only Stage III and the use of anthracycline were related to a higher probability of death due to the disease