Orientador: Ronaldo Aloise Pilli

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: A goniotalamina (9), produto natural isolado de diversas plantas do gênero Goniothalamus, vem se destacando por sua potência em teste de triagem in vitro contra linhagens de células tumorais, bem como pelos resultados positivos em modelos tumorais in vivo. Isso faz com que a goniotalamina...

Resumo: A goniotalamina (9), produto natural isolado de diversas plantas do gênero Goniothalamus, vem se destacando por sua potência em teste de triagem in vitro contra linhagens de células tumorais, bem como pelos resultados positivos em modelos tumorais in vivo. Isso faz com que a goniotalamina sirva como modelo para a síntese e avaliação de novos compostos. Com base nisso, propomos sintetizar e avaliar a atividade citotóxica de duas classes de derivados de 9. A primeira classe são os derivados com substituintes oxigenados na posição 4 da 5,6-di-hidropiran-2-ona. Os derivados alquil e acil (17,24-28) foram obtidos a partir da kavalactona (23) através de reações clássicas de alquilação e acilação em rendimentos que variaram de baixo a excelente. Por sua vez, a kavalactona (23) foi obtida através de uma reação de aldol seguida de lactonização in situ entre o cinamaldeído (10) e acetoacetato de etila (29) em 15% de rendimento. O ensaio de atividade antiproliferativa in vitro mostrou que nenhum dos derivados avaliados foi mais citotóxico que a goniotalamina (9) e que nenhum dos compostos apresentou seletividade para as linhagens avaliadas. Outra classe de compostos avaliada foram os derivados nitrogenados da goniotalamina (9) que apresentam a substituição do anel lactônico por um anel lactâmico. Os derivados lactâmicos 46 a 51 foram sintetizados em 3 etapas e rendimentos globais que variaram de 18 a 60%. A primeira etapa consistiu na formação da imina a partir do respectivo aldeído (10,52-56) seguida de alilação com brometo de alilmagnésio para a formação da amina primária 57. Esta foi convertida em uma amida 58 através da reação com cloreto de acriloíla ou crotonoíla. E por fim, a lactama foi obtida após o tratamento da amida 58 com 6 mol% do catalisador de Grubbs de segunda geração. A avaliação da atividade antiproliferativa in vitro desses derivados mostrou que nenhum deles apresentou citotoxicidade maior que 9. Entretanto, o derivado 49 apresentou seletividade para duas linhagens de células tumorais PC-03 (próstata) e K562 (leucemia)

Abstract: Goniothalamin (9), a natural product isolated from several plants of the Goniothalamus genus, has been highlighted in the literature for presenting good potency against human tumor cell lines in in vitro assays, as well as good results in in vivo models. This makes goniothalamin a...

Abstract: Goniothalamin (9), a natural product isolated from several plants of the Goniothalamus genus, has been highlighted in the literature for presenting good potency against human tumor cell lines in in vitro assays, as well as good results in in vivo models. This makes goniothalamin a promising model for designing new compounds. Herein, we propose the synthesis and the cytotoxic evaluation of two classes of goniothalamin derivatives. The first class comprises derivatives with substituents at position 4 of the 5,6-di-hydropyran-2-one moiety. Alkyl and acyl derivatives (17,24-28) were obtained from kavalactone (23) after well-known alkylation and acylation reaction in bad to good yields. Kavalactone (23) was obtained from cinnamaldehyde (10) and ethyl acetoacetate (29) via an aldol reaction followed by in situ lactonization, in 15% yield. The antiproliferative assay showed that none of these derivatives was more cytotoxic than goniothalamin and none presented selectivity for tumor cell lines. The second class of compounds presents the substitution of the lactone by a lactam moiety. Lactam derivatives 46 - 51 were synthesized in 3 steps and overall yields ranging from 18 to 60%. The first step was the imine formation from the respective aldehyde (10,52-56) followed by allylmagnesium bromide addition to form primary amine 57. This was reacted with acryloyl or crotonoyl chloride to generate amide 58. Finally, the desired lactam was obtained by treating amide 58 with 6 mol% of Grubbs¿ second generation catalyst. The in vitro antiproliferative evaluation showed that 9 was more cytotoxic than the derivatives. However, derivative 49 presented selectivity for two tumor cell lines PC-03 (prostate) and K562 (leukemia)