Orientadores: Claudia Herrera Tambeli, Luana Fisher

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Resumo: Na tentativa de diminuir os efeitos colaterais de ação central associados ao uso dos analgésicos opióides, algumas estratégias têm sido desenvolvidas para que eles atuem especialmente nos receptores opióides periféricos. Nesse contexto, os receptores capa opióides são de grande interesse,...

Resumo: Na tentativa de diminuir os efeitos colaterais de ação central associados ao uso dos analgésicos opióides, algumas estratégias têm sido desenvolvidas para que eles atuem especialmente nos receptores opióides periféricos. Nesse contexto, os receptores capa opióides são de grande interesse, uma vez que, em contraste com outros receptores opióides, sua ativação não está associada com efeitos colaterais periféricos significativos. Estudo recente, realizado em nosso laboratório demonstrou que a ativação de receptores capa opióides localizados na região da articulação temporomandibular de ratos reduz significativamente a nocicepção induzida pela administração do agente inflamatório formalina nessa mesma articulação. No entanto, ainda não havia sido investigado até então, se a ativação de receptores capa opióides localizados na região da articulação temporomandibular de ratos também diminuía a inflamação induzida pela formalina nessa mesma articulação. Nesse contexto, o objetivo deste estudo foi investigar se a ativação de receptores capa opióides localizados na região da articulação temporomandibular de ratos diminui o extravasamento plasmático e a migração de neutrófilos induzidos pela administração de formalina na articulação temporomandibular de ratos. A intensidade do extravasamento plasmático foi determinada pela concentração do corante Azul de Evans extravasado no tecido articular e a intensidade de migração de neutrófilos pela avaliação da atividade da enzima mieloperoxidase. Para avaliar as diferenças significativas entre os grupos de extravasamento plasmático e migração de neutrófilos foi usado o teste one-way ANOVA seguido do teste de Tukey e o nível de significância estatística foi p <0,05.Os dados estão expressos em valores como média ± S.E.M. A co- administração de formalina a 1,5% e U50,488 (agonista seletivo de receptor capa opióide) (50?g) reduziu significativamente o extravasamento plasmático (Média± EPM: 23,42 ?g/g ± 4,88) de forma dose dependente e reversível quando comparado com os demais grupos de 1,5?g (46,60 ?g/g; ± 5,40) e 30?g (37,60 ?g/g ±3,64). Quando o U50,488 foi administrado na articulação temporomandibular contralateral a que recebeu formalina 1,5%, ele não afetou o extravasamento plasmático. A co- administração de formalina a 1,5% e U50,488 (1,5?g) reduziu significativamente a migração de neutrófilo (1,10 ?g/mg ± 0,20) de forma dose dependente quando comparado com os demais grupos de 0,3?g (3,23?g/mg ± 0,56) e 0,75?g (2,4323 ?g/mg ± 0,42). Quando o U50,488 foi administrado na articulação temporomandibular contralateral a que recebeu formalina 1,5%, ele não afetou a migração de neutrófilos induzidos pela formalina. Este efeito antiinflamatório foi revertido pela administração prévia, na articulação temporomandibular ipsilateral, mas não contralateral, do antagonista seletivo do receptor capa opióide nor-BNI (cloridrato de nor-Binaltorfimina, 200?g). Este estudo demonstrou que a ativação local de receptores capa opióides na região da articulação temporomandibular reduz significativamente dois parâmetros importantes da inflamação, que são o extravasamento plasmático e a migração de neutrófilos, de uma forma dose-dependente e antagonista reversível. Esse efeito antiinflamatório, em conjunto com o potente efeito antinociceptivo previamente observado desse agonista capa opióide, sugere que drogas que atuem sobre os receptores capa opióides periféricos são promissoras para o tratamento da dor e da inflamação nas articulações temporomandibulares e, provavelmente, para o tratamento de outras condições de dor articular que possua componente inflamatório

Abstract: In an attempt to decrease central side effects associated with the use of opioids, some strategies have been developed by targeting peripheral opioid receptors. In this context, kappa opioid receptors are of major interest, since, in contrast to other opioid receptors, their activation is...

Abstract: In an attempt to decrease central side effects associated with the use of opioids, some strategies have been developed by targeting peripheral opioid receptors. In this context, kappa opioid receptors are of major interest, since, in contrast to other opioid receptors, their activation is not associated with potent peripheral side effects. We have recently demonstrated that local activation of kappa opioid receptors significantly decreases formalin-induced temporomandibular joint nociception, however, whether it also decreases temporomandibular joint inflammation is not known. To address this issue, we evaluated if the selective kappa opioid receptor agonist, U50,488 (trans-(1S,2S)-3,4-dichloro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl] enzeneacetamide hydrochloride hydrate), administered into the temporomandibular joint decreases formalin-induced plasma extravasation and neutrophil migration. The intensity of plasma extravasation was determined by measuring the concentration of Evan's blue dye extravasated in the articular tissue and the intensity of leukocyte migration was determined by measuring Myeloperoxidase activity also in the articular tissue. Data were analyzed by ANOVA and Tukey post hoc test (p?0.05) and the results are expressed as mean ± EPM. The co-administration of 1.5% formalin with the selective kappa opiod receptor agonist U50,488 at 50 ?g significantly reduced the plasma extravasation (Mean±EPM: 23.42 ?g/g ± 4.88) compared to the other groups receiving 1.5% formalin plus U50,488 at 1.5?g (46.60 ?g/g ± 5,40) and at 30?g (37.60 ?g/g ± 3.64). When applied on the contralateral temporomandibular joint, U50,488 had no effect on formalin-induced plasma extravasation. The co-administration of 1.5% formalin with U50,488 at 1.5?g significantly reduced formalin-induced neutrophil migration (1.10 ?g/mg ±0.20) compared to the other groups receiving 1.5% formalin plus U50,488 at 0.3?g (3.23?g/mg ± 0.56) and at 0.75?g (2.43 ?g/mg ± 0.42). When applied on the contralateral temporomandibular joint, U50,488 had no effect on formalin-induced neutrophil migration. The anti-inflammatory effect of U50,488 was blocked by the ipsilateral, but not contralateral administration of the selective kapa opioid receptor antagonist nor-BNI (Nor-Binaltorphimine dihydrochloride). This study demonstrates that local activation of kappa opioid receptors decreases two important parameters of temporomandibular joint inflammation, that is, plasma extravasation and neutrophil migration, in a dose-dependent and antagonist-reversible manner. This anti-inflammatory effect taken together with the previously demonstrated potent antinociceptive effect of U50,488, suggest that drugs targeting peripheral kappa opioid receptors are promising for the treatment of inflammatory temporomandibular joint pain and probably, other articular pain conditions with an inflammatory basis