Orientador: Yuji Takahata

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: A tese foi organizada em forma de cinco estudos de caso de QSAR-2D, usando compostos da literatura. Foram utilizados diterpenóides clerodanos e N,N¿- dibenzoil-N-t-butilidrazinas (DBHs) para desenvolver modelos de QSAR, propondo o uso de uma metodologia que emprega análise conformacional. Os...

Resumo: A tese foi organizada em forma de cinco estudos de caso de QSAR-2D, usando compostos da literatura. Foram utilizados diterpenóides clerodanos e N,N¿- dibenzoil-N-t-butilidrazinas (DBHs) para desenvolver modelos de QSAR, propondo o uso de uma metodologia que emprega análise conformacional. Os modelos de QSAR são construídos pela escolha do confôrmero que melhor reproduz a bioatividade. O critério de seleção dos confôrmeros é orientado pelo resíduo entre valor observado e o predito. O método proposto aumenta a qualidade de predição interna, auxilia a análise de outliers, e em casos específicos, pode proporcionar melhor interpretabilidade do comportamento de descritores em relação à atividade biológica. Após validação interna e externa, os modelos de QSAR foram empregados para simular a proposta de novos compostos. Duas metodologias independentes de regressão foram usadas, Regressão Linear Múltipla (MLR) e Máquinas de Vetores de Suporte (SVM), objetivando produzir modelos de QSAR equivalentes, ambos produzindo resultados próximos de predição no conjunto de treinamento, auxiliando na análise e seleção de resultados preditos de novos compostos, aumentando a confiabilidade e robustez dos modelos de QSAR. Foram propostos novos diterpenóides clerodanos derivados de produtos naturais (n = 113) e outros 53 propostos in silico contra células V79. Novas dibenzoilidrazinas propostas in silico tiveram sua atividade inseticida e larvicida predita para novos bioensaios contra Spodoptera exigua (n = 13) e S. frugiperda (n = 30). Através do estudo de homologia a tese contribui com o domínio ligante do receptor ecdisona de S. exigua (SeEcR-LBD). Empregando docking, informações foram obtidas sobre as possíveis interações das DBHs com os aminoácidos, uma contribuição na literatura pertinente. DBHs halogenadas foram analisadas identificando a provável interação dos halogênios com os aminoácidos no domínio ligante do receptor ecdisona de Heliothis virescens (HvEcR-LBD), análise estendida a S. exigua (SeEcR-LBD).

Abstract: The thesis was organized in the form of five 2D-QSAR case studies using compounds from literature. Clerodan diterpenoids and N, N¿-dibenzoy-N-tbutylhydrazines (DBHs) were used to develop predictive QSAR models proposing a methodology that uses conformational analysis. QSAR models are built...

Abstract: The thesis was organized in the form of five 2D-QSAR case studies using compounds from literature. Clerodan diterpenoids and N, N¿-dibenzoy-N-tbutylhydrazines (DBHs) were used to develop predictive QSAR models proposing a methodology that uses conformational analysis. QSAR models are built by choosing the conformer that best reproduces the experimental bioactivity. The conformer selection is oriented on a residual criterion between observed and predicted values. The proposed method increases the quality of internal prediction, aids the analysis of outliers, and in specific cases, may provide better interpretability of the descriptor behavior in relation to the bioactivity. After internal and external validation, the QSAR models were used to simulate the proposition of new compounds. Two independent regression methodologies, Multiple Linear Regression (MLR) and Support Vector Machine (SVM) were used to produce equivalent QSARs, both producing close predicted results of the training set and aiding in the analysis and selectivity of MLR-SVM QSARs predicted results of new compounds, increasing the reliability and robustness of the QSAR models. New clerodan diterpenoids derived from natural products (n = 113) and another 53 in silico proposed, have their bioactivity predicted against V79 cells. New in silico dibenzoylhydrazines against Spodoptera exigua (n = 13) and S. frugiperda (n = 30) have their insecticidal and larvicidal activity predicted and proposed for new bioassays. Through homology study the thesis contributes with the S. exigua ecdyson receptor ligand-binding domain (SeEcR-LBD). Using docking, information was obtained about possible interactions of DBHs with amino acids, a contribution to the entailed literature. Halogen substituted DBHs were analyzed identifying their probable interaction with amino acids of Heliothis virescens ecdyson receptor ligand binding domain (HvEcR-LBD), analysis extended to S. exigua (SeEcR-LBD)