Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: As glicosidases regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo a catálise, degradação, e biossíntese de oligossacarídeos e glicoconjugados. Inibidores eficientes dessas enzimas podem ser aplicados para o tratamento de várias doenças ou disfunções metabólicas, tais como...

Resumo: As glicosidases regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo a catálise, degradação, e biossíntese de oligossacarídeos e glicoconjugados. Inibidores eficientes dessas enzimas podem ser aplicados para o tratamento de várias doenças ou disfunções metabólicas, tais como doenças do estoque lisossomal, diabetes, cancer, malária e infecções virais, incluindo influenza e HIV. Neste trabalho, descrevemos a primeira síntese total de pirrolizidinonas e pirrolizidinas poli-hidroxiladas, benzillideno- e benzil-pirrolizidinonas e pirrolizidinas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). A estratégia sintética inicia-se com a síntese do aldeído N-Boc-4-hidroxi-D-prolinal, em 3 etapas (82 %), a partir da 4-hidroxi-D-prolina comercial. De posse do aldeído, realizou-se a reação de MBH, produzindo praticamente um único diastereoisômero ( 95% e.e.), que sofreu uma etapa de remoção de um grupo funcional e ciclização, formando uma pirrolizidinona. Esta última foi utilizada em duas sequências distintas: a primeira, envolve uma etapa one pot de ozonólise e redução de carbonila com NaBH4, e outra etapa de redução da carbonila com alana (AlH3), para fornecer a pirrolizidina poli-hidroxilada, com um rendimento global de 24% em 4 etapas; a segunda, envolve a reação de arilação de Mizoroki- Heck, utilizando como catalisador o paladaciclo de Nájera, visando fornecer as benzilideno-pirrolizidinonas. Estas, por sua vez, foram reduzidas com hidrogênio sob paládio, para fornecer as benzil-pirrolizidinonas. Tanto as benzil- quanto as benzilideno-pirrolizidinonas foram reduzidas com AlH3 para fornecer as benzilideno e benzil-pirrolizidinas, em rendimentos globais que variaram de 4 % a 23 %, em 4 ou 5 etapas. Os estudos de cristalografia de raios X permitiram determinar a estereoquímica absoluta e relativa de três pirrolizidinonas. Estudos de 2D-NOESY foram realizados para a confirmação da estereoquímica relativa das pirrolizidinonas e pirrolizidinas

Abstract: Glycosidases regulate a wide variety of biological processes, including catalysis, degradation, and biosynthesis of oligosacharides and glycoconjugates. Efficient inhibitors of these enzymes may therefore be applied to the treatment of several diseases or metabolic dysfunctions, such as...

Abstract: Glycosidases regulate a wide variety of biological processes, including catalysis, degradation, and biosynthesis of oligosacharides and glycoconjugates. Efficient inhibitors of these enzymes may therefore be applied to the treatment of several diseases or metabolic dysfunctions, such as lysosomal storage diseases, diabetes, cancers, malaria and viral infections, including influenza and HIV. Here we describe the first approach towards the total synthesis of a polyhydroxylated pyrrolizidinones, pyrrolizidines, benzylidene- and benzyl-pyrrolizidinones and - pyrrolizidines from asymmetric Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. The synthetic strategy starts with the synthesis of aldehyde N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal in three steps (82 %), from commercial 4-Hydroxy-D-proline. The MBH reaction between N-Boc-4R-Hydroxy-D-prolinal and methyl acrylate furnished a single isomer ( 95% ee). The MBH adduct was deprotected and cyclized in acid medium to provide the pyrrolizidinone. From this molecule, we evaluated two paths: the first involves a one pot ozonolysis and reduction of the carbonyl group with NaBH4 and reduction of lactam group with alane (AlH3) to provide a poly-hydroxylated pyrrolizidine, in four steps and 24% overall yield; the second involves the Mizoroki-Heck arylation reaction, using the Najerafs palladacycle as catalyst, to provide the benzylidenepyrrolizidinones. These, in turn, were reduced with hydrogen under palladium, providing the benzyl-pyrrolizidinones. Both the benzyl- and benzylidenepyrrolizidinones were reduced with AlH3 to provide the benzylidene and benzylpyrrolizidines, from 4% to 23% overall yields, over 4 or 5 steps. X-ray crystallography studies allowed determining the absolute and relative stereochemistry of three pyrrolizidinones. 2D-NOESY studies were performed to confirm the stereochemistry of pyrrolizidinones and pyrrolizidines