Inibição, por sinvastatina, da respiração mitocondrial de biopsias de musculo esqueletico e figado de ratos
Paolo Gadioli La Guardia
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP G931i
[Inhibition by sivastatin of mitochondrial respiration from skeletal muscle and liver rat biopsies]
Campinas, SP : [s.n.], 2010.
81 f. : il.
Orientadores: Anibal E. Vercesi, Luciane Carla Alberici
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicaas
Resumo: Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (estatinas) são fármacos utilizados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol e são, geralmente, seguros e bem tolerados. Ocasionalmente esses fármacos induzem miotoxicidade, como miopatia e rabdomiólise, e hepatotoxicidade. Neste...
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Resumo: Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (estatinas) são fármacos utilizados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol e são, geralmente, seguros e bem tolerados. Ocasionalmente esses fármacos induzem miotoxicidade, como miopatia e rabdomiólise, e hepatotoxicidade. Neste trabalho investigou-se o mecanismo, in vitro e in vivo, pelo qual as estatinas atuam sobre a respiração mitocondrial de biópsias de músculo esquelético e de fígado de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias permeabilizadas de músculo sóleo (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a velocidade de respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP de forma dose-dependente e significativa (p<0,05). A inibição causada por 1 |iM de sinvastatina nas velocidades de respiração estimuladas por ADP e FCCP foi de respectivamente cerca de 25% e 27%. Em contraste, não houve alteração significativa na velocidade de respiração de repouso. O efeito de 1|iM de sinvastatina foi inibido pela incubação concomitante com 100 |uM de mevalonato (produto da enzima HMG-CoA redutase), ou 10 |JM de coenzima Q10 (um outro produto da via de síntese do colesterol). A redução na velocidade de respiração também foi inibida pela incubação concomitante com 1 mM de L-carnitina. A incubação com sinvastatina aumentou de forma significativa (p<0,05) a produção de lactato pelas biópsias musculares em cerca de 26%, efeito protegido pela incubação concomitante com mevalonato ou coenzima Q10 ou L-carnitina na mesma concentração descrita anteriormente. Por outro lado, esta mesma concentração de sinvastatina não provocou efeito algum sobre as velocidades de respiração de mitocôndrias isoladas de músculo de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias hepáticas (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP, sem alterar a respiração de repouso. Sinvastatina (5 uM) inibiu significativamente (p<0,05) a respiração estimulada por ADP e FCCP em cerca de 24% e 29% respectivamente. Esta inibição não foi sensível a 100 |iM de mevalonato ou 10 |iM de coenzima Q10 ou 1 mM de L-carnitina. Biópsias de músculo sóleo de ratos tratados durante 15 dias com 100 mg / kg (gavagem) de sinvastatina apresentaram velocidades de consumo de oxigênio reduzidas em todos os estados respiratórios. Este efeito foi inibido pela administração concomitante de L-carnitina 200 mg / kg (gavagem).
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Abstract: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors (statins) are safe and well-tolerated therapeutic drugs, that occasionally induce myotoxicity such as myopathy and rhabdomyolysis, and hepatotocixity. Here, we investigated in vitro and in vivo the mechanisms of statin-induced toxicity on...
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Abstract: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors (statins) are safe and well-tolerated therapeutic drugs, that occasionally induce myotoxicity such as myopathy and rhabdomyolysis, and hepatotocixity. Here, we investigated in vitro and in vivo the mechanisms of statin-induced toxicity on mitochondrial respiration of rat skeletal muscle and liver biopsies. One hour incubation of permeabilized soleus muscle biopsies (2-3 mg) with increasing doses of simvastatin (1 to 40 |iM) reduced ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate in a dose-dependent manner. The inhibition of ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate by simvastatin 1 |iM was 25% and 27%, respectively. No changes in rest respiration rate was observed. Simvastatin (1 |JM) inhibition of muscle respiration was prevented by coincubation with 100 |JM mevalonate, 10 |JM coenzyme Q10 or 1 mM L-carnitine. Simvastatin (1 |JM) also increased lactate production in muscle biopsies by 26%; this effect was prevented by the coincubation with mevalonate, coenzyme Q10 or L-carnitine. At the same concentration, simvastatin did not inhibit the respiration of isolated skeletal muscle mitochondria suggesting that simvastatin effect on mitochondrial respiration is not direct. Incubation (1 hour) of liver biopsies (2-3 mg) with increasing doses of simvastatin reduced ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate without changes in rest respiration rate. The lowest simvastatin concentration able to reduce liver biopsies respiration rates was 5 |JM, which promoted 24% and 29% inhibition in ADP- or FCCP-stimulated respiration rates, respectively. This was not modified by mevalonate, coenzyme Q10 or L-carnitine. Soleus muscle biopsies from rats treated during 15 days with simvastatin (100 mg/kg, p.o.) presented L-carnite sensitive inhibition of oxygen consumption rate in all respiratory states.
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Vercesi, Anibal Eugenio, 1946-
Orientador
Alberici, Luciane Carla
Coorientador
Silveira, Leonardo dos Reis, 1970-
Avaliador
Inibição, por sinvastatina, da respiração mitocondrial de biopsias de musculo esqueletico e figado de ratos
Paolo Gadioli La Guardia
Inibição, por sinvastatina, da respiração mitocondrial de biopsias de musculo esqueletico e figado de ratos
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