Efeito do tratamento neonatal com 17-'beta'-estradiol sobre o penis de rato em diferentes idades : aspectos estruturais do orgão e expressão do receptor de androgeno pelas celulas musculares lisas e endoteliais in vitro
Lilian Caroline Vaz Cardoso
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP C179e
[Effects of neonatal 17-'beta'-estradiol treatment on the rat penis at different ages]
Campinas, SP : [s.n.], 2009.
68 f. : il.
Orientador: Hernandes Faustino de Carvalho
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Resumo: Os hormônios androgênicos (testosterona e diidrotestosterona) regulam a
diferenciação e o crescimento das estruturas penianas via receptor de andrógenos (AR), tendo
este função reguladora da transcrição de genes relacionados a aspectos do desenvolvimento de
indivíduos do sexo masculino. A... Ver mais Resumo: Os hormônios androgênicos (testosterona e diidrotestosterona) regulam a
diferenciação e o crescimento das estruturas penianas via receptor de andrógenos (AR), tendo
este função reguladora da transcrição de genes relacionados a aspectos do desenvolvimento de
indivíduos do sexo masculino. A presença de receptores de estrógenos no pênis permite
assumir que o 17-â-estradiol (E2) e moléculas similares tenham efeito direto sobre sua
fisiologia. De forma geral, o estrógeno tem efeito anti-androgênico, atuando sobre o eixo
hipotálamo-hipófise e, assim, reduzindo a produção de testosterona pelos testículos. O
estrógeno é essencial para funcionamento reprodutivo em machos, no entanto, a exposição ao
estrógeno ou xenobióticos durante períodos críticos do desenvolvimento pode ter
conseqüências negativas para o trato reprodutivo e para a fertilidade, através de um
mecanismo conhecido como imprinting estrogênico. Um dos efeitos do imprinting
estrogênico causado por altas doses de estrógeno é o comprometimento do desenvolvimento
peniano. Embora seja controverso na literatura, este efeito se daria pela regulação negativa da
expressão do AR e reduzida resposta aos andrógenos. Sendo assim, para estudar o efeito do
imprinting estrogênico no desenvolvimento do pênis foram administrados 25 µL de óleo de
milho contendo E2 a 15 mg/kg (dose alta) (Putz, et al., 2001 a, b) a ratos Wistar, nos dias 1, 3
e 5 após o nascimento e observação dos efeitos nos períodos pré-púbere (28 dias), púbere (49
dias) e adulto (90 dias). Foi feito ainda isolamento de células musculares lisas (CML),
cultivadas com e sem T, e endoteliais do órgão. Para cada situação, a expressão do AR foi
verificada por Western blotting e a localização por imunocitoquímica. Para o órgão e as
células CML, a expressão do RNAm do AR foi analisado por Real-time PCR. Nos animais
adultos foram quantificados: colágeno solúvel, hidroxiprolina e glicosaminoglicano (GAG). O
tratamento neonatal com E2 resultou na queda do peso corporal, má formação do pênis,
menor quantidade de hidroxiprolina e maior quantidade de GAG. A expressão do AR
aumentou em animais de 28 dias e reduziu aos 90 dias. Nessas idades a marcação do AR foi
menos intensa nos animais estrogenizados em todos os compartimentos penianos. Nas CML,
a expressão do AR exibiu padrão diferente quando cultivadas com ou sem T. Nas células
endoteliais a expressão não varia com a idade, porém diminui naquelas isoladas de animal
tratado. A exposição neonatal ao E2 causa má formação do pênis o que pode estar relacionado
à alteração da expressão do AR no órgão, nas CML e endoteliais presentes no mesmo.
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diferenciação e o crescimento das estruturas penianas via receptor de andrógenos (AR), tendo
este função reguladora da transcrição de genes relacionados a aspectos do desenvolvimento de
indivíduos do sexo masculino. A... Ver mais Resumo: Os hormônios androgênicos (testosterona e diidrotestosterona) regulam a
diferenciação e o crescimento das estruturas penianas via receptor de andrógenos (AR), tendo
este função reguladora da transcrição de genes relacionados a aspectos do desenvolvimento de
indivíduos do sexo masculino. A presença de receptores de estrógenos no pênis permite
assumir que o 17-â-estradiol (E2) e moléculas similares tenham efeito direto sobre sua
fisiologia. De forma geral, o estrógeno tem efeito anti-androgênico, atuando sobre o eixo
hipotálamo-hipófise e, assim, reduzindo a produção de testosterona pelos testículos. O
estrógeno é essencial para funcionamento reprodutivo em machos, no entanto, a exposição ao
estrógeno ou xenobióticos durante períodos críticos do desenvolvimento pode ter
conseqüências negativas para o trato reprodutivo e para a fertilidade, através de um
mecanismo conhecido como imprinting estrogênico. Um dos efeitos do imprinting
estrogênico causado por altas doses de estrógeno é o comprometimento do desenvolvimento
peniano. Embora seja controverso na literatura, este efeito se daria pela regulação negativa da
expressão do AR e reduzida resposta aos andrógenos. Sendo assim, para estudar o efeito do
imprinting estrogênico no desenvolvimento do pênis foram administrados 25 µL de óleo de
milho contendo E2 a 15 mg/kg (dose alta) (Putz, et al., 2001 a, b) a ratos Wistar, nos dias 1, 3
e 5 após o nascimento e observação dos efeitos nos períodos pré-púbere (28 dias), púbere (49
dias) e adulto (90 dias). Foi feito ainda isolamento de células musculares lisas (CML),
cultivadas com e sem T, e endoteliais do órgão. Para cada situação, a expressão do AR foi
verificada por Western blotting e a localização por imunocitoquímica. Para o órgão e as
células CML, a expressão do RNAm do AR foi analisado por Real-time PCR. Nos animais
adultos foram quantificados: colágeno solúvel, hidroxiprolina e glicosaminoglicano (GAG). O
tratamento neonatal com E2 resultou na queda do peso corporal, má formação do pênis,
menor quantidade de hidroxiprolina e maior quantidade de GAG. A expressão do AR
aumentou em animais de 28 dias e reduziu aos 90 dias. Nessas idades a marcação do AR foi
menos intensa nos animais estrogenizados em todos os compartimentos penianos. Nas CML,
a expressão do AR exibiu padrão diferente quando cultivadas com ou sem T. Nas células
endoteliais a expressão não varia com a idade, porém diminui naquelas isoladas de animal
tratado. A exposição neonatal ao E2 causa má formação do pênis o que pode estar relacionado
à alteração da expressão do AR no órgão, nas CML e endoteliais presentes no mesmo.
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Abstract: The androgens, testosterone and dihydrotestosterone, regulate the differentiation and
growth of penile structures through the androgen receptor (AR), which regulates the
transcription of genes associates with several aspects of the development of male individuals.
In contrast to the... Ver mais Abstract: The androgens, testosterone and dihydrotestosterone, regulate the differentiation and
growth of penile structures through the androgen receptor (AR), which regulates the
transcription of genes associates with several aspects of the development of male individuals.
In contrast to the prostate, the AR expression in the penis of the rat falls with age according to
the androgen levels reached in the adult. The presence of estrogen receptor in the penis allows
the assumption that 17-â- estradiol (E2) and similar molecules have direct effect on its
physiology. It is known that estrogen has an anti-androgenic effect acting on the
hypothalamic-pituitary axis reducing the production of testosterone by the testes. The
estrogen is essential for reproductive function in males, but the exposure to estrogen or
xenobiotics during critical periods of the development has negative consequences for the
reproductive tract and fertility, through a mechanism known as estrogenic imprinting. One of
the effects of estrogenic imprinting caused by high doses of estrogen is defective penile
development. Although controversial in the literature, this effect occurs by down regulation of
androgens receptors and reduced response to androgens. To study the effect of estrogenic
imprinting on penis development, Wistar rats received subcutaneous injections of 25 µL of
corn oil containing E2 at a dose of 15 mg/kg body weight (Putz, et al., 2001 a, b) on days 1, 3,
and 5 after birth and observation of the effects on 28, 49 or 90 days after birth (prepubertal,
pubertal and adulthood stages, respectively). Smooth muscle cells (SMC) and endothelial
cells were isolated from the organ. For each situation, AR expression was verified by Western
blotting and the localization by immunocitochemstry. Androgen receptor mRNA expression
was done for the penis and SMC by Real-time PCR. In adult animals soluble collagen,
hydroxyproline and glycosaminoglycans (GAGs) were quantified. Neonatal treatment with E2
resulted in reduction of weight and abnormal development of the penis at all ages, reduction
in hydroxyproline and increase in GAGs. The AR expression increased at 28 days, but not at
90 days and in these ages the staining intensity of AR was smaller in all penile compartments.
In SMC, AR expression exhibited a different expression pattern when cultured with or
without T. In endothelial cells, the AR expression increased on day 28, reducing in the other
ages, but without difference in comparison to control, what leds us to believe that endothelial
cells do not interfere in the reduction AR expression after sexual maturation. The neonatal
treatment with E2 leds to abnormal penile development what may be related to an alteration
of AR expression in the organ and in their SMC and endothelial cells.
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growth of penile structures through the androgen receptor (AR), which regulates the
transcription of genes associates with several aspects of the development of male individuals.
In contrast to the... Ver mais Abstract: The androgens, testosterone and dihydrotestosterone, regulate the differentiation and
growth of penile structures through the androgen receptor (AR), which regulates the
transcription of genes associates with several aspects of the development of male individuals.
In contrast to the prostate, the AR expression in the penis of the rat falls with age according to
the androgen levels reached in the adult. The presence of estrogen receptor in the penis allows
the assumption that 17-â- estradiol (E2) and similar molecules have direct effect on its
physiology. It is known that estrogen has an anti-androgenic effect acting on the
hypothalamic-pituitary axis reducing the production of testosterone by the testes. The
estrogen is essential for reproductive function in males, but the exposure to estrogen or
xenobiotics during critical periods of the development has negative consequences for the
reproductive tract and fertility, through a mechanism known as estrogenic imprinting. One of
the effects of estrogenic imprinting caused by high doses of estrogen is defective penile
development. Although controversial in the literature, this effect occurs by down regulation of
androgens receptors and reduced response to androgens. To study the effect of estrogenic
imprinting on penis development, Wistar rats received subcutaneous injections of 25 µL of
corn oil containing E2 at a dose of 15 mg/kg body weight (Putz, et al., 2001 a, b) on days 1, 3,
and 5 after birth and observation of the effects on 28, 49 or 90 days after birth (prepubertal,
pubertal and adulthood stages, respectively). Smooth muscle cells (SMC) and endothelial
cells were isolated from the organ. For each situation, AR expression was verified by Western
blotting and the localization by immunocitochemstry. Androgen receptor mRNA expression
was done for the penis and SMC by Real-time PCR. In adult animals soluble collagen,
hydroxyproline and glycosaminoglycans (GAGs) were quantified. Neonatal treatment with E2
resulted in reduction of weight and abnormal development of the penis at all ages, reduction
in hydroxyproline and increase in GAGs. The AR expression increased at 28 days, but not at
90 days and in these ages the staining intensity of AR was smaller in all penile compartments.
In SMC, AR expression exhibited a different expression pattern when cultured with or
without T. In endothelial cells, the AR expression increased on day 28, reducing in the other
ages, but without difference in comparison to control, what leds us to believe that endothelial
cells do not interfere in the reduction AR expression after sexual maturation. The neonatal
treatment with E2 leds to abnormal penile development what may be related to an alteration
of AR expression in the organ and in their SMC and endothelial cells.
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Lilian Caroline Vaz Cardoso
Efeito do tratamento neonatal com 17-'beta'-estradiol sobre o penis de rato em diferentes idades : aspectos estruturais do orgão e expressão do receptor de androgeno pelas celulas musculares lisas e endoteliais in vitro
Lilian Caroline Vaz Cardoso
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