Resumo: Estudos clínicos e experimentais indicam que o diabetes provoca alterações no eixo
hipotálamo-hipófise-gonadal, prejudicando o funcionamento prostático. Assim, os objetivos
do presente estudo foram caracterizar os aspectos morfológicos, proliferativos e
imunológicos dos compartimentos epitelial e estromal do lobo ventral da próstata de
camundongos diabéticos após controle glicêmico prolongado e reposição hormonal. Além
disso, correlacionaram-se os resultados obtidos a possíveis processos de patogênese
prostática. Um total de 40 camundongos machos da linhagem Nod (diabético não-obeso) e
08 camundongos controles BALB/c/ Uni, com 18 semanas de idade, foram divididos em
seis grupos, após 20 dias de diabetes: Grupo Controle recebeu injeções subcutâneas de
5mL/Kg de soro fisiológico 0,9% diariamente por 20 dias; Grupo Diabético recebeu o
mesmo tratamento que o grupo controle; Grupo Diabético-Insulina recebeu injeções
subcutâneas de 4-5UI de insulina NPH diariamente por 20 dias; Grupo Diabético-
Testosterona recebeu injeções subcutâneas de 5mg/Kg de Cipionato de Testosterona em
dias alternados por 20 dias; Grupo Diabético-Estrógeno recebeu injeções subcutâneas de
25µg/Kg de 17ß-estradiol em dias alternados por 20 dias; Grupo Diabético-Insulina-
Testosterona-Estrógeno recebeu tratamento simultâneo com insulina, testosterona e
estrógeno, nas mesmas concentrações que nos grupos diabético-insulina, diabéticotestosterona
e diabético-estrógeno. Após 20 dias de tratamento todos os animais foram
sacrificados e amostras do lobo ventral da próstata foram coletadas para análises
morfológicas, morfométricas, imunohistoquímicas, Western Blotting e hormonais. Os
resultados mostraram marcantes desorganizações estruturais e diminuição das proteínas de
adesão, a e ß distroglicanas, as quais foram mais intensas no grupo diabético em relação
aos demais grupos. O estado diabético mostrou uma taxa de proliferação e apoptose duas
vezes maior em relação ao grupo controle. Ainda, os resultados mostraram diminuição dos
níveis séricos de testosterona e seus receptores, sendo que o grupo diabético apresentou
menor valor para essa variável seguido em ordem crescente pelos grupos diabético-insulina,
diabético-testosterona, diabético-estrógeno e diabético-insulina-testosterona-estrógeno. Os
níveis séricos de estradiol e seus receptores tiveram relação oposta à testosterona. O
receptor de IGF-1 apresentou intensa localização no grupo diabético. Assim, pode-se
concluir que o diabetes comprometeu o balanço hormonal e a interação epitélio-estroma,
causando prejuízo morfológico e funcional desse órgão caracterizado pela diminuição da
imunolocalização das proteínas de adesão. A associação entre insulina e reposição de
hormônios sexuais esteróides foi determinante para a recuperação estrutural e hormonal.
Além disso, o aumento da imunolocalização de IGF-1 sugeriu que o diabetes pode ser
considerado um fator deflagrador de processo mitogênico na próstata. Contudo, a reposição
hormonal não recuperou os níveis normais de IGFR-1. Por outro lado, a reposição de
insulina e hormônios esteróides indicou recuperação parcial dos níveis desse receptor. Um
bom entendimento da relação entre esses fatores poderá melhorar as atuais terapias para o
tratamento de doenças prostáticas, bem como dos processos diagnósticos nesse órgão.
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Abstract: Diabetes adversely affects prostate morphology and function through alterations in the hypothalamic-hypophyseal-gonadal axis. Thus, the aims of this study were to characterize
morphological, proliferative and immunological features of the prostate of diabetic mice
after long term glycemic control and hormonal replacement, and as well as to relate these
parameters to prostate pathogenesis. A total of 40 mice Nod (Non-obese diabetic) and 8
control mice (BALB/c/Uni), 18 weeks old, were divided into six groups after 20 days of
diabetes: the control group received a daily dose of 0.9% NaCl (5 mL/kg, s.c.) for 20 days,
as did the diabetic group. The diabetic-insulin group received daily doses of NPH insulin
(4-5 IU, s.c.), the diabetic-testosterone group received a supraphysiological dose of
testosterone cypionate (5 mg/kg, s.c.) every other day for 20 days, the diabetic-estrogen
group received a supraphysiological dose of 17ß-estradiol (25 µg/kg, s.c.) every other day for 20 days and the diabetic-insulin-testosterone-estrogen group received insulin,
testosterone and estrogen, simultaneously, at the same concentrations given to the other
groups. The mice were sacrificed after 20 days of treatment and samples from the prostatic
ventral lobe were processed for morphological, morphometrical, immunological, western
blotting and hormonal analyses. The results showed structural disorganization and
diminished adhesion proteins, a and b dystroglycans, which were more intense in the
diabetic group than in the other groups. The diabetic state showed a proliferation and
apoptosis rate that was two times higher than that found in the control group. Also, there
was a decrease in serum testosterone levels (diabetic mice and diabetic-insulin-testosteroneestrogen
mice had the greatest and smallest decreases, respectively) and in the level of
androgen receptor immunolocalization. The serum estrogen level and its receptor showed
changes opposite to those of testosterone and its receptor. The greatest IGF receptor
localization occurred in diabetic mice. Thus, it could be concluded that diabetes disturbed
the prostatic hormonal balance and the stroma-epithelium interaction, leading to
morphological and functional imbalance of this organ characterized by the decrease
immunolocalization of the adhesion proteins. Concomitant treatment with insulin and
steroid hormone therapy was determinative for glandular structural and hormonal
restoration. Furthermore, the increased immunolocalization of IGF-1 suggested that
diabetes may be an important factor to the mitogenic process. However, hormonal therapy
did not restore the distribution of IGF-1 to normal. On the other hand, concomitant
treatment with insulin and steroid hormone therapy showed partial recovery of the IGFR-1
levels. A proper understanding of the relationship between these two factors could improve
the current therapies for treating prostate diseases as well as diagnostics.
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