Resumo: A Esclerose múltipla (EM) é doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) que mais acomete adultos jovens. Baseado principalmente nas similaridades clínicas e histopatológicas a Encefalomielite experimental auto-imune (EAE) tem sido usada extensivamente como modelo de estudo da EM. A EAE é uma doença auto-imune, que pode ser induzida em animais suscetíveis, pela imunização com mielina ou alguns componentes da mielina ou ainda por transferência adotiva de linfócitos T CD4 do tipo Th1. Os linfócitos Thl produzem
preferencialmente citocinas pró-inflamatórias como LFNy, TNFa e linfotoxina
(TNFP). Assim, a EAE é caracterizada histologicamente pela presença de células mononucleares no SNC, dano na bainha de mielina e dos oligodendrócitos. Embora as principais células envolvidas EAE sejam linfócitos T, células mononucleares como os macrófagos que migram dos órgãos linfóides periféricos para o SNC, assim como as células da glia, participam ativamente da reação inflamatória, que resulta no dano à bainha de mielina. Vários relatos sugerem a participação dos metabólitos do oxigênio, principalmente o óxido nítrico nos processos desmielinizantes. Há evidências mostrando o aumento na produção do NO via óxido nítrico sintase induzida (iNOS) nas lesões desmielinizantes. No entanto, a participação do NO gera polêmica; por um lado as evidências apontam para o efeito neuroprotetor, enquanto outras mostram a atuação desse mediador
na patogênese da EAE. O presente estudo, visa investigar o papel do NO, produzido via iNOS, na regulação da EAE, para isso utilizamos camundongos deficientes de iNOS ("knockout") e comparamos a evolução clínica e a presença de mediadores inflamatórios, com os animais correspondentes não modificados geneticamente. O animal "knockout" (iNOS-/-) apresentou significativa diminuição na evolução clínica, acompanhada da diminuição de células positivas para TNFa na lesão inflamatória, na fase aguda da doença. Trata-se de observação relevante pois o TNFa é citocina com comprovado efeito mielinotóxico. Esses resultados demonstram a fundamental contribuição do NO em associação com TNFa, no controle da EAE na fase aguda, também confirmam a importante participação dos macrófagos na patogênese EAE, nessa fase da doença, ainda que a EAE seja desencadeada por linfócitos TCD4. Ver menos

Abstract: Multiple sclerosis (MS) is the most common human demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Based on the fact that it shares similarities in relation to course of the disease and histology, Experimental auto-immune encephalomyelitis (EAE) has been used extensively as an animal model for MS. EAE is a Thl cell-mediated autoimmune disease induced by immumzation with myelin components or by adoptive transfer of autoreactive T cells. This leads to a characteristic relapsing and remitting paralytic disease in mice model of EAE. The
Thl cells, characteristically produce IL2, IFNy, TNFa and lymphotoxin (TNFp), which participate in the inflammatory reactions. Histological examination of the CNS generally reveals the presence of both a rich inflammatory mononuclear cell infiltrate and demyelination resulting from bystander activation of resident microglia and recruited, infiltrating monocytes. Antigen-presenting cells generate the reactive oxygen and nitrogen species that may damage different cell types. Despite knowledge about the induction and regulation of NO production, the role of NO in tissue in demyelination is highly controversial. While many investigators have concluded that NO is involved in the pathogenesis of EAE, others have reported quite oppositing protective effects. The present study was conducted to investigate the specific role of NO induced by iNOS in the regulation of EAE in iNOS knockout C57BL/6 and wild-type mice. A less severe form of the disease than did the wild type control mice was observed in the iNOS -/- mice. Although the levels of TNFa diminished in the periphery for both groups, an increase in the number of TNFa positive cells was detected in the central nervous system during the acute phase of EAE induced in the WT mice, whereas no production of TNFa was detected in the KO mice. These findings suggest that NO and TNFa contribute to the pathogenesis during acute EAE. Ver menos