Administração de L-arginina : efeitos sobre a fibrose miocardica e aumento da carcinogenese em camundongos mdx
Isabel Cristina Chagas Barbin
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP B234a
[L-arginine administration]
Campinas, SP : [s.n.], 2009.
63f. : il.
Orientador: Humberto Santo Neto
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Resumo: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia caracterizada pela ausência de distrofina, uma proteína estrutural da membrana plasmática. A ausência da distrofina faz
com que a fibra muscular esquelética e cardíaca sofram alterações funcionais seguida de
necrose. Com o avançar da... Ver mais Resumo: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia caracterizada pela ausência de distrofina, uma proteína estrutural da membrana plasmática. A ausência da distrofina faz
com que a fibra muscular esquelética e cardíaca sofram alterações funcionais seguida de
necrose. Com o avançar da idade cerca de 40% dos pacientes desenvolvem cardiomiopatia
devido à progressiva fibrose miocárdica (FM) e vão a óbito por esta razão. Portanto,
tratamento que impeça a progressão da FM é de importância em pacientes com DMD. O
camundongo mdx, modelo animal da distrofia, também apresenta progressiva FM e por isso
tem servido de modelo experimental para a cardiomiopatia na DMD. Parte da FM em
camundongos mdx tem sido atribuída à deficiência em óxido nítrico. Desta forma, terapias
baseadas na administração exógena de óxido nítrico têm sido aventadas e a L-arginina,
substrato para óxido nítrico sintase tem se revelado uma candidata para tal. Esse trabalho
tem como objetivo avaliar o efeito da administração de longo tempo da L-arginina sobre a
progressão da FM em camundongos mdx. Os animais foram tratados com L-arginina
durante 60 semanas. Os corações foram retirados e preparados para avaliação
histomorfométrica da FM através de coloração com tricrômico de Masson. Lâminas
coradas com hematoxilina e eosina (H&E) serviram para observação histológica e
quantificação da densidade de células inflamatórias. Corações de camundongos mdx de
mesma idade que aqueles tratados com L-arginina serviram como controle. Nossos
resultados mostram que a área média de FM nos camundongos que receberam L-Arginina
não foi diferente (p> 0,05) da dos camundongos do grupo controle (29.5 ± 2.5 % para
controle vs 31.4 ± 2 % para L-arginina). De outro lado, a densidade de células inflamatórias
foi significativamente inferior nos camundongos que receberam L-arginina comparados ao
controle (169.3 ± 6.7 células/mm2 no controle vs 102 ± 6 células/mm2 em L-arginina).
Baseado nisto, conclui-se que a administração por longo tempo de L-arginina não é capaz
de prevenir a FM sugerindo que o uso da L-arginina pode não ser eficaz na prevenção da
FM em DMD. Durante a realização do trabalho verificou-se que a administração de Larginina
aumenta a já conhecida susceptibilidade dos camundongos mdx desenvolverem
tumores. Cerca de 40% dos camundongos mdx que receberam L-arginina por longo tempo
apresentaram tumores cuja análise histopatológica, incluindo-se a expressão de MyoD
revela serem rabdomiossarcomas. Uma análise mais detalhada mostra que a maioria deles é
do tipo embrionário e um do tipo alveolar. Esses resultados são importantes uma vez que
esse protocolo poderá ser empregado para indução desse tipo de câncer e consequentemente
servir como modelo experimental para o mesmo.
Ver menos
com que a fibra muscular esquelética e cardíaca sofram alterações funcionais seguida de
necrose. Com o avançar da... Ver mais Resumo: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia caracterizada pela ausência de distrofina, uma proteína estrutural da membrana plasmática. A ausência da distrofina faz
com que a fibra muscular esquelética e cardíaca sofram alterações funcionais seguida de
necrose. Com o avançar da idade cerca de 40% dos pacientes desenvolvem cardiomiopatia
devido à progressiva fibrose miocárdica (FM) e vão a óbito por esta razão. Portanto,
tratamento que impeça a progressão da FM é de importância em pacientes com DMD. O
camundongo mdx, modelo animal da distrofia, também apresenta progressiva FM e por isso
tem servido de modelo experimental para a cardiomiopatia na DMD. Parte da FM em
camundongos mdx tem sido atribuída à deficiência em óxido nítrico. Desta forma, terapias
baseadas na administração exógena de óxido nítrico têm sido aventadas e a L-arginina,
substrato para óxido nítrico sintase tem se revelado uma candidata para tal. Esse trabalho
tem como objetivo avaliar o efeito da administração de longo tempo da L-arginina sobre a
progressão da FM em camundongos mdx. Os animais foram tratados com L-arginina
durante 60 semanas. Os corações foram retirados e preparados para avaliação
histomorfométrica da FM através de coloração com tricrômico de Masson. Lâminas
coradas com hematoxilina e eosina (H&E) serviram para observação histológica e
quantificação da densidade de células inflamatórias. Corações de camundongos mdx de
mesma idade que aqueles tratados com L-arginina serviram como controle. Nossos
resultados mostram que a área média de FM nos camundongos que receberam L-Arginina
não foi diferente (p> 0,05) da dos camundongos do grupo controle (29.5 ± 2.5 % para
controle vs 31.4 ± 2 % para L-arginina). De outro lado, a densidade de células inflamatórias
foi significativamente inferior nos camundongos que receberam L-arginina comparados ao
controle (169.3 ± 6.7 células/mm2 no controle vs 102 ± 6 células/mm2 em L-arginina).
Baseado nisto, conclui-se que a administração por longo tempo de L-arginina não é capaz
de prevenir a FM sugerindo que o uso da L-arginina pode não ser eficaz na prevenção da
FM em DMD. Durante a realização do trabalho verificou-se que a administração de Larginina
aumenta a já conhecida susceptibilidade dos camundongos mdx desenvolverem
tumores. Cerca de 40% dos camundongos mdx que receberam L-arginina por longo tempo
apresentaram tumores cuja análise histopatológica, incluindo-se a expressão de MyoD
revela serem rabdomiossarcomas. Uma análise mais detalhada mostra que a maioria deles é
do tipo embrionário e um do tipo alveolar. Esses resultados são importantes uma vez que
esse protocolo poderá ser empregado para indução desse tipo de câncer e consequentemente
servir como modelo experimental para o mesmo.
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Abstract: The Duchenne Muscle Dystrophy (DMD) is a myopathy characterized by dystrophin
absence, which is a structural protein of the plasma membrane. The dystrophin absence
leads to functional alterations followed by necrosis in the skeletal and cardiac muscle
fiber. As the patients grow older,... Ver mais Abstract: The Duchenne Muscle Dystrophy (DMD) is a myopathy characterized by dystrophin
absence, which is a structural protein of the plasma membrane. The dystrophin absence
leads to functional alterations followed by necrosis in the skeletal and cardiac muscle
fiber. As the patients grow older, about 40% of them develop cardiomyopathy due to
progressive myocardial fibrosis (MF), and eventually die because of this. Therefore, a
treatment that avoids the MF progression is very important to DMD patients. The mouse
mdx, animal model of dystrophy, also presents progressive FM and thus, has been used as
an experimental model for cardiomyopathy in DMD. The MF in mice mdx has been
partially attributed to the deficiency of nitric oxide. This way, therapies based on the
exogenous administration of nitric oxide have been quoted and the L-arginine, which is a
substrate of the synthase nitric, has been revealed to be a strong candidate to these
therapies. The aim of this current project is evaluating the effect of long-term
administration of L-arginine on the progression of MF in mice mdx. The animals were
treated with L-arginine for 60 weeks. The hearts were taken out and prepared for
histomorphometric evaluation of the myocardial fibrosis through the colouring with
Masson's trichrome. Slides stained with hematoxilin and eosin (H&E) were used for
histological observation and quantification of the density of inflamatory cells. Hearts of
mice mdx at the same age of those ones treated with L-arginine were used as control. Our
results show that the average area of MF in mice which received L-arginine wasn't
different (p>0,05) from the area of the control group (29,5 ± 2,5% for the control vs 31,4 ±
2% for the L-arginine). On the other hand, the density of inflamatory cells was
significantly smaller in mice which received L-arginine compared to the control (169.3 ±
6.7 cells/mm² in the control vs 102 ± 6 cells/mm² in L-arginine). Based on this, we can
conclude that the long-term administration of L-arginine is not enough to prevent the MF,
suggesting that the use of L-arginine may not be effective to prevent the MF in DMD.
During the research achievement, we could verify that the L-arginine administration
increases the already known susceptibility of mice mdx of developing tumors. About 40%
of the mice mdx which received L-arginine for a long time presented tumors whose
histopathological analysis, including the MyoD expression, reveals them to be
rhabdomyosarcomas. A further analysis reveals that most of them is the embrionic kind
and one is the alveolar kind. These results are important since this protocol can be used to
induce this kind of cancer and consequently serve as an experimental model for it.
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absence, which is a structural protein of the plasma membrane. The dystrophin absence
leads to functional alterations followed by necrosis in the skeletal and cardiac muscle
fiber. As the patients grow older,... Ver mais Abstract: The Duchenne Muscle Dystrophy (DMD) is a myopathy characterized by dystrophin
absence, which is a structural protein of the plasma membrane. The dystrophin absence
leads to functional alterations followed by necrosis in the skeletal and cardiac muscle
fiber. As the patients grow older, about 40% of them develop cardiomyopathy due to
progressive myocardial fibrosis (MF), and eventually die because of this. Therefore, a
treatment that avoids the MF progression is very important to DMD patients. The mouse
mdx, animal model of dystrophy, also presents progressive FM and thus, has been used as
an experimental model for cardiomyopathy in DMD. The MF in mice mdx has been
partially attributed to the deficiency of nitric oxide. This way, therapies based on the
exogenous administration of nitric oxide have been quoted and the L-arginine, which is a
substrate of the synthase nitric, has been revealed to be a strong candidate to these
therapies. The aim of this current project is evaluating the effect of long-term
administration of L-arginine on the progression of MF in mice mdx. The animals were
treated with L-arginine for 60 weeks. The hearts were taken out and prepared for
histomorphometric evaluation of the myocardial fibrosis through the colouring with
Masson's trichrome. Slides stained with hematoxilin and eosin (H&E) were used for
histological observation and quantification of the density of inflamatory cells. Hearts of
mice mdx at the same age of those ones treated with L-arginine were used as control. Our
results show that the average area of MF in mice which received L-arginine wasn't
different (p>0,05) from the area of the control group (29,5 ± 2,5% for the control vs 31,4 ±
2% for the L-arginine). On the other hand, the density of inflamatory cells was
significantly smaller in mice which received L-arginine compared to the control (169.3 ±
6.7 cells/mm² in the control vs 102 ± 6 cells/mm² in L-arginine). Based on this, we can
conclude that the long-term administration of L-arginine is not enough to prevent the MF,
suggesting that the use of L-arginine may not be effective to prevent the MF in DMD.
During the research achievement, we could verify that the L-arginine administration
increases the already known susceptibility of mice mdx of developing tumors. About 40%
of the mice mdx which received L-arginine for a long time presented tumors whose
histopathological analysis, including the MyoD expression, reveals them to be
rhabdomyosarcomas. A further analysis reveals that most of them is the embrionic kind
and one is the alveolar kind. These results are important since this protocol can be used to
induce this kind of cancer and consequently serve as an experimental model for it.
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Administração de L-arginina : efeitos sobre a fibrose miocardica e aumento da carcinogenese em camundongos mdx
Isabel Cristina Chagas Barbin
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Isabel Cristina Chagas Barbin
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