Resumo: Finasterida (Fin), um inibidor da enzima 5a-redutase do tipo II e a Doxazosina (Dox), um
inibidor do receptor a1-adrenérgico, tem sido amplamente utilizados no tratamento dos sintomas
da Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). Recentemente, dados clínicos demonstraram que a
combinação destas drogas foi mais efetiva em prevenir o desenvolvimento de retenção urinária
aguda. Além disso, tem sido demonstrado que tanto as drogas isoladas, como em associação
também podem ser utilizadas na prevenção e tratamento do câncer de próstata, devido ao seu
potencial de induzir apoptose em células epiteliais normais e tumorais. Apesar disso, pouco se
conhece sobre os efeitos da Fin e da Dox administradas isoladas ou em associação sobre a
morfofisiologia prostática, incluindo proliferação, morte celular, e indução de remodelação da
matriz extracelular pelas metaloproteinases de matriz. Ratos wistar machos adultos (13 semanas)
foram tratados com Dox (25mg/kg/dia) ou com a combinação de Fin+Dox (25mg/kg/dia). Após a
eutanásia, os lobos prostáticos (ventral, dorsolateral e anterior) foram retirados, pesados e
imersos em fixador para análises morfológicas ou congelados em nitrogênio líquido para posterior
análises bioquímicas. Os resultados morfológicos e estereológicos demonstraram que o
tratamento com a Dox isoladamente por 3 dias resultou em aumento do peso da próstata ventral,
com acúmulo de secreção na luz glandular. Os pesos absoluto e relativo das próstatas
dorsolateral e anterior não sofreram alteração neste período de tratamento. Entretanto, após 30
dias de tratamento, observou-se uma redução de aproximadamente 20% nos pesos absoluto e
relativo de todos os lobos prostáticos e um aumento do volume glandular ocupado pelo colágeno
no estroma nos três lobos prostáticos. O tratamento com doxazosina também reduziu o índice de
proliferação celular e aumentou o índice apoptótico em todos os períodos analisados. A próstata
ventral de ratos tratados com a combinação de Fin+Dox apresentou perda de peso após 30 dias
de tratamento. Nos dois períodos de tratamento ocorreu diminuição do índice de proliferação
celular, aumento de apoptose e do volume estromal de colágeno, mais evidentes quando
comparados ao tratamento com as drogas isoladas. O tratamento combinado também provocou
aumento da imunomarcação para o TGF-ß1 demonstrado por imunohistoquímica, principalmente
no epitélio. A expressão dos RNAms para MMP-2, TIMPs-1 and - 2 dimunuiu após 30 dias de
tratamento, enquanto o RNAm para a MMP-9 não foi detectado em nenhum grupo experimental.
O tratamento com Fin+Dox por 30 dias promoveu uma diminuição na atividade gelatinolítica da
MMP-2 e um aumento na atividade da MMP-9. Em conjunto, os resultados deste estudo
demonstram que tanto o tratamento com doxazosina quanto o tratamento combinado de Fin+Dox
induzem grandes alterações glandulares que levam a atrofia prostática, sendo ainda mais
significativa com o tratamento combinado, possivelmente pela ação complementar destas duas
drogas sobre o parênquima e o estroma glandulares. Nesta atrofia, a MMP-9 e o TGF-ß 1parecem desempenhar um papel importante. Desta forma, nossos resultados auxiliam o
entendimento dos dados clínicos, demonstrando que a combinação dos dois fármacos pode ser
mais eficaz no tratamento da HPB.
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Abstract: Finasteride (Fin), an inhibitor of type II 5-a reductase, and Doxazosin (Dox), an a1-
adrenergic blocker, have been widely used in treatment of Benign Prostate Hyperplasia (BPH)
symptoms. Recently, clinical data have demonstrated that the combined therapy with Fin+Dox
reduced the long-term risk of acute urinary retention and the need for invasive therapies than
either drug alone. Moreover, both drugs, alone or in combination have been suggested to be
effective in the treatment of prostate cancer by inducing apoptosis in normal and tumoral cells.
However, little is known about the effects of these drugs administrated alone or their combination
on prostate tissue morphohysiology, including prostate morphology, cell proliferation, apoptosis
and matrix metalloproteinases activities. Male adult Wistar rats (13 weeks old) were treated with
doxazosin (25mg/kg/day) or with finasteride (25mg/kg/day) or with the combination of both drugs.
The ventral (VP), dorsolateral (DLP) and anterior prostate (AP) were excised and processed for
histochemical, morphometric and biochemical analysis. The results of morphological and
stereological analyses demonstrate that Dox treatment for 3 day resulted in an increased in
ventral prostate absolute and relative weight with secretion accumulation. The weight of
dorsolateral and anterior prostate did not change in this period of treatment. However, after 30
days, the prostate exhibited an absolute and relative weight reduction of about 20% and an
increase in collagen volume fraction in the stromal space in the three prostatic lobes. Dox also
reduced epithelial cell proliferation and increased apoptosis in the three prostatic lobes in all
periods of tretament. Rat VP treated with Fin+Dox also presented a reduction in absolute and
relative weight, decrease in epithelial cell proliferation, increase in apoptosis and collagen volume
fraction in the stroma in all periods analyzed, more than Dox alone. Fin+Dox treatment also
increased the TGF-ß 1 immunoreaction in the epithelium and in the stroma of VP. The mRNA for
MMP-2, TIMPs-1 and - 2 expression after 30 days of treatment were decreased. The mRNA for
MMP-9 was not detected in any groups analyzed. Fin+Dox treatment for 30 days promoted a
decrease in gelatinolitic activity of MMP-2 and an increase in MMP-9. Take together, these results
demonstrated that both Dox alone or in combination with Fin induced changes in glandular
histoarchitecture, leading to a prostate atrophy, being the combined treatment more effective in
inducing glandular atrophy, possibly to the complementary action of the Fin and Dox on prostate
parenchyma and stroma, respectively. In this process, the MMP-9 and TGF-ß1 appear to
participate effectively. Our results contribute to a better understanding of the clinical data,
demonstrating that the combined treatment can be more effective in the BPH treatment.
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