Estudo molecular em individuos com surdez sensorioneural não-sindromica monoalelicos para mutações no gene GJB2
Sueli Matilde da Silva-Costa
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP Si38e
[Molecular study in subjects with sensorineural nonsyndromic deafness and monoallelics mutations in GJB2 gene]
Campinas, SP : [s.n.], 2009.
125 p. : il.
Orientador: Edi Lucia Sartorato
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Resumo: Mutações no gene GJB2 (Cx26) são as causas mais comuns de perda auditiva não-sindrômica autossômica recessiva. Contudo, 10 a 40% dos casos com mutações no gene da Cx26 são detectadas em apenas um dos alelos, causando um problema no diagnóstico molecular. Estes achados podem ser atribuídos à...
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Resumo: Mutações no gene GJB2 (Cx26) são as causas mais comuns de perda auditiva não-sindrômica autossômica recessiva. Contudo, 10 a 40% dos casos com mutações no gene da Cx26 são detectadas em apenas um dos alelos, causando um problema no diagnóstico molecular. Estes achados podem ser atribuídos à existência de mutações em regiões não codificantes do gene ou mutações em outros genes cujos produtos protéicos estão envolvidos em interações com a Cx26. O principal objetivo deste trabalho foi esclarecer a causa genética da perda auditiva de 45 pacientes com surdez sensorioneural não-sindrômica monoalélicos para mutações patogênicas na região codificante do gene GJB2. Mutações incluindo deleções e duplicações nos genes GJB2, GJB3 e GJB6 foram investigadas nesses pacientes. A mutação IVS1+ lG>A no sítio de splice na região não codificante do gene GJB2, que pode contribuir para o fenótipo de surdez, foi também investigada em todos os 45 pacientes. A fim de avaliar a freqüência da mutação IVS1+1G>A em pacientes brasileiros foram analisados 142 pacientes com perda auditiva sensorioneural não-sindrômica que não apresentavam nenhuma mutação patogência na região codificante do gene GJB2. Além disso, o método de MLP A (Multiplex Ligationdependent Probe Amplification) foi utilizado neste estudo para avaliar sua eficiência em detectar deleções e duplicações em genes envolvidos na perda auditiva. Analisando todos os pacientes, dez diferentes mutações no gene GJB2 e uma deleção no gene GJB6 foram encontradas.. Esses achados explicaram a perda auditiva de aproximadamente 27% dos pacientes monoalélicos para mutações no gene GJB2. A mutação IVSl+IG>A foi encontrada em dois pacientes monoalélicos. Essa alteração não foi encontrada nos pacientes sem mutações na região codificante do gene GJB2. Essa mutação parece ser rara entre pacientes surdos brasileiros. Na região promotora do gene, em um paciente, uma deleção foi encontrada e no outro uma duplicação foi observada por meio do método de MLP A. Essas possíveis alterações na região não codificante do gene ainda não foram descritas. Outras análises moleculares e estudos funcionais são necessários para confirmar uma possível associação desses achados com a perda auditiva. A técnica de MLP A se mostrou eficiente para detectar deleções e duplicações no genoma. Portanto, demonstramos no presente estudo que essa técnica pode contribuir para explicar a surdez em pacientes monoalélicos.
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Abstract: Mutations in the GJB2 gene (Cx26) are the most common cause of autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. However, in 10 to 40% of these cases, mutations in Cx26 gene are detected in on1y one allele which causes a problem in molecular diagnostico These findings could be attributed to...
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Abstract: Mutations in the GJB2 gene (Cx26) are the most common cause of autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. However, in 10 to 40% of these cases, mutations in Cx26 gene are detected in on1y one allele which causes a problem in molecular diagnostico These findings could be attributed to the existence of mutations in non-coding regions of the gene or mutations in other genes of which protein products are involved in interaction with Cx26. The aim of this study was to clarifying the genetic cause of the hearing loss of 45 patients with non-syndromic sensorioneural deafness, monoallelics for pathogenic mutations in the coding region of the GJB2 gene. Mutations including deletions and duplications in the GJB2, GJB3 and GJB6 genes were investigated in these patients. 'The IVSl+ 1G>A splice site mutation in the non-coding region of the GJB2 gene which can contribute to the deafuess phenotype was also investigated in all 45 patients. In order to evaluate the frequency of the IVSl+ 1G>A mutation were tested 142 Brazilian patients with non-syndromic sensorineural hearing loss without any pathogenic mutation ín the GJB2 coding region. Furthermore, the MLP A method (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) was used to evaluate its usefulness in detecting deletions/duplications in genes involved in hearing loss. Ten different mutations in the GJB2 gene and one deletion in the GJB6 gene were found. These findings eXplained the hearing loss about 27% ofGJB2 monoallelic patients. The IVSl+ 1G>A mutation was found in two monoallelics patients. This alteration was not found in patients without mutations in the GJB2 coding region. This mutation seems to be rare in deaf Brazilian patients. One patient a deletion was found in the promoter region of GJB2 gene and in another patients a duplication was observed by the MLP A method. These possible alterations were not described in noncoding region of GJB2 gene yet. Additional molecular and functional studies are needed to assess a possible association of these findings with hearing loss. MLP A proved to be a highly accurate method to detected deletions and duplications in the genome. Therefore, we have shown in the present study that this technique can explain the deafness in monoallelics patients.
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Estudo molecular em individuos com surdez sensorioneural não-sindromica monoalelicos para mutações no gene GJB2
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