Haplotipos da região genica CFTR em nucleos familiares de pacientes com fibrose cistica
Daniela Tenorio Furgeri
DISSERTAÇÃO
Português
(Broch.)
T/UNICAMP F976h
[Haplotypes of CFTR genetic region in familiar nuclei of patients with cystic fibrosis]
Campinas, SP : [s.n.], 2008.
90f. : il.
Orientador: Carmen Silvia Bertuzzo
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Resumo: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética de padrão de herança autossômica recessiva com incidência de 1/2.500 indivíduos e uma freqüência de portadores de 1/25 nos indivíduos caucasóides. A doença é progressiva e apresenta como manifestação clínica a obstrução respiratória crônica,...
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Resumo: A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética de padrão de herança autossômica recessiva com incidência de 1/2.500 indivíduos e uma freqüência de portadores de 1/25 nos indivíduos caucasóides. A doença é progressiva e apresenta como manifestação clínica a obstrução respiratória crônica, infertilidade masculina e deficiência de ganho de peso pelo dano ao pâncreas exócrino. A maioria dos pacientes tem níveis elevados de eletrólitos no suor. O gene responsável pela doença foi localizado no cromossomo 7, possui 27 éxons e é denominado CFTR (¿Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene¿). Existem mais de 1.000 mutações descritas em todo o gene, a mais freqüente, a ?F508, é caracterizada como uma deleção de três pares de bases, o que determina a perda de uma fenilalanina na posição 508 da proteína CFTR, a qual forma um canal para o transporte do íon cloro. O defeito básico está associado com a diminuição da condução de íons cloro através da membrana apical de células epiteliais. O objetivo desse trabalho foi verificar em uma amostra de núcleos familiares de pacientes com fibrose cística, os haplótipos existentes, a possibilidade de utilização de polimorfismos para diagnóstico pré-natal e pré-implantação e correlacionar a mutação ?F508 com os haplótipos encontrados. A análise de polimorfismos GATT foi realizada através da técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR) e a análise dos polimorfismos MP6-D9, TUB09 e TUB18 foi realizada através da PCR e digestão enzimática específica. Em nossa casuística, nove haplótipos diferentes foram encontrados em 39 cromossomos. Vinte e cinco estão ligados à mutação ?F508 e 14 ligados a outras mutações (não-?F508). O haplótipo 6, +; G; C (GATT, MP6D9, TUB09 e TUB18) foi o mais freqüente (48%) em cromossomos com o gene CFTR alterado e está fortemente ligado à mutação ?F508 (64%). Em 43% das famílias analisadas pelo menos um polimorfismo informativo foi encontrado para o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação. Em conclusão, estes polimorfismos constituem um excelente grupo de marcadores genéticos, úteis para observar a transmissão dos alelos mutados em famílias de pacientes com fibrose cística, onde não é possível estabelecer o genótipo completo. De acordo com os resultados obtidos, estes polimorfismos poderão ser amplamente utilizados para o diagnóstico pré-natal e pré-implantação, cumprindo com o objetivo do trabalho
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Abstract: Cystic Fibrosis (FC) is a genetic autossomic recessive disease with an incidence of 1/2.500 life births and a carrier frequency of 1/25 in the caucasian population. The disease is progressive and present as a clinical manifestation the respiratory chronic blockage, male infertility and...
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Abstract: Cystic Fibrosis (FC) is a genetic autossomic recessive disease with an incidence of 1/2.500 life births and a carrier frequency of 1/25 in the caucasian population. The disease is progressive and present as a clinical manifestation the respiratory chronic blockage, male infertility and deficiency to gain weight caused for the damage to the exocrine pancreas. The majority of the patients has raised electrolyte levels in the sweat. The gene responsible is located in chromosome 7, and it has 27 éxons, and is called CFTR ("Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene"). Over 1.200 mutations have been described all over the gene and the mutation ?F508 is the most frequent, and is characterized as a deletion of three bases pairs, which determines the loss of a phenylalanine in position 508 of protein CFTR. The basic defect is associated with the reduction of the conduction of ions Cl- through the apical membrane of epithelial cells. The CFTR forms a channel for the transport of this ion. The aim of this work was to determine to verify in a cystic sample of nuclei familiates of patients with cystic fibrosis, the existing haplotypes, the possibility of use polymorphisms for prenatal and preimplantacion diagnosis and to correlate the mutation ?F508 with the joined haplotypes. The analysis of polymorphism GATT was performed by polymerase chain reaction (PCR) and the analysis of polymorphisms MP6-D9, TUB09 and TUB18 polymorphism was performed by PCR and enzymatic digestion. In our casuistic, nine differents haplotypes had been found in 39 chromosomes. Twenty-five with ?F508 mutation and 14 with other mutations (not-?F508), haplotype 6, +; G; C (GATT, MP6-D9, TUB09 and TUB18) was most frequent (48%) in chromosomes with mutated CFTR gene and is strong linked to the ?F508 mutation (64%). In 43% families analyzed at least an informative polymorphism were found for the prenatal diagnosis or preimplantacion. In conclusion, these polymorphisms constitute an excellent group of genetic useful markers to observe the transmission of the mutateds alleles in families of patients with cystic fibrosis, where it is not possible to establish the complete genotype. In accordance with the gotten results, these polymorphisms could be used for the prenatal and preimplantacion diagnosis, fulfilling with the objective of the work
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