Resumo: No presente trabalho, foram avaliados os efeitos farmacológicos do Aspirinato de atenolol (AA T) uma potencial pró-droga mútua resultado da combinação química entre ácido acetilsalicílico (AAS) e atenolo!. As propriedades do AA T como droga antitrombótica foram avaliadas na inibição da agregação plaquetária estimulada in vitro e na inibição da produção de tromboxano estimulada ex-vivo em sangue de animais tratados. Por outro lado, o AA T foi avaliado como droga anti-hipertensiva no modelo de hipertensão induzida pela inibição crônica da síntese de NO em ratos, e seus efeitos como antagonista dos adrenoceptores 13 foram avaliados na resposta cronotrópica ao isoproterenol em átrios isolados. Foi determinada a estabilidade metabólica em diferentes frações subcelulares hepáticas, plasma e soluções tampão de diferente pH, assim como seu perfil farmacocinético após administração endovenosa. Também foram avaliadas as propriedades ulcerogênicas gástricas e o potencial mutag'ênico através do Teste de Ames. Os resultados mostraram na avaliação do efeito antiplaquetário, que o AA T não inibiu a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico em nenhuma das concentrações testadas e apesar d~ ini~ir significativamente a produção de tromboxano estimulada ex-vivo em rat6s e na maior dose testada em camundongos, este efeito inibitório foi menor quando comparado com o AAS. O acoplamento com AAS, na molécula de AAT, suprimiu os efeitos do atenolol como antagonista dos adrenoceptores 13. Igualmente, o AA T não reduziu a freqüência cardíaca e pressão arterial após tratamento oral crônico de ratos hipertensos, estes resultados indicaram que não houve liberação de atenolol desde a molécula de AA T. Na avaliação da estabilidade metabólica e farmacocinética, observamos que o AA T seguiu uma rápida e completa hidrólise no grupo orto-acetila, gerando salicilato de atenolol (SA T), este produto foi formado quando o AA T foi submetido à hidrólise plasmática (T% 7,6 min) e aquosa (T% 56,5; 24,9 e 6,4 nos pH 2,5; 7,4 e 9.4 respectivamente) metabolização hepática e também após administração endovenosa em cães. o salicilato de atenolol formado a partir do AA T nas frações subcelulares hepáticas foi metabolizado apenas na fração microssomal gerando dois metabólitos hidroxilados em posições diferentes na molécula, a formação destes metabólitos foi dependente do tempo e paralela à cinética de desaparecimento do SAT. Após administração endovenosa, concentrações de AA T não foram detectadas em plasma. Atenolol e ácido salicílico (AS), foram liberados a partir da molécula de SAT (após clivagem da ligação éster benzoato) em concentrações significativamente menores às concentrações obtidas nos grupos tratados com AAS ou atenoloL A ASC0-24h calculada para o AS no grupo tratado com AA T correspondeu ao 0,71% da área calculada para o grupo que recebeu AAS. Similarmente, a ASC0-24h do atenolol no grupo tratado com AA T correspondeu a 1,44% da área calculada para ~ grupo tratado com atenolol. O AA T e seu principal metabólito SA T, não apresentaram propriedades mutagênicas, obtendo-se resultados negativos no Teste de Ames. O AA T produziu lesões na mucosa gástrica significativamente menores às observadas com o AAS após administração oral aguda e crônica durante 4 semanas. Devido às relevantes diferenças obtidas entre o AA T, AAS ou atenolol na caracterização farmacológica e farmacocinética, concluímos que o AA T não atua como pró-droga mútua de AAS e atenolol, e modificações futuras na molécula devem ser consideradas com a finalidade de desenvolver aspirinatos cardioativos com potencial efeito farmacológico Ver menos

: In this study, we evaluated the pharmacologica/ effects of Atenolol Aspirinate (A TA) a potential mutual prodrug that resulted of the chemical combination between Acetyl Salicylic Acid (ASA) and atenolo!. The properties of ATA as anthithrombotic drug were evaluated on the inhibition of in vitro stimulated platelet aggregation and on the inhibiton of ex-vivo stimulated thromboxane production in blood from treated animais. Additionally, A TA was evaluated as an antihypertensive drug on the hypertension induced by chronic inhibition of NO in rats, its effects as antagonist of f3 adrenoceptors were evaluated in the chronotropic response to isoproterenol in isolated atria. The metabolic stability was determined in different hepatic subcellular fractions, plasma and buffer solutions as well as its pharmacokinetic profile after intravenous administration. The gastric ulcerogenic properties and mutagenic potencial, using the Ames test, were toa evaluated. In the evaluation of the antiplatelet effect, our results showed that ATA had no effect on arachidonic acid induced platelet aggregation. Although it inhibited significantly the ex-vivo stimulated thromboxane production in rats and in the highest tested dose in mice, ATA showed lower inhibitory effect than ASA. The coupling with ASA, in the ATA mOlecule, abolished the atenolol effects as antagonist of f3 adrenoceptors. In the sa~e"way, ATA had no effect reducing the heart rate and blood pressure after chropic oral treatment of hypertensive rats, these results showed that atenolol was not liberated from ATA molecule. In the evaluation of the metabolic stability and pharmacokinetics, we observed that ATA followed a rapid and complete hydrolysis at the o-acetyl group, generating atenolol salicylate (A T8), this product was formed when ATA was submitted to plasma hydro/ysis (T% 7;6 min) and aqueous hydrolysis (T% 56,5; 24,9 and 6,4 at pH 2,5; 7,4 and 9.4 respectively), hepatic metabolization and after intravenous administration to dogs. ATA was biotransformed to A TS in ali hepatic subcellular fractions, then A TS was metabolized only in the microsomal fraction generating two hydroxylated metabolites, whose formation was time dependent and parallel to the kinetics of A TS consumption. After intravenous administration, concentrations of A TS instead ATA were found in plasma dog samples, SA and atenolol were originated from cleavage of A TS molecule at the benzoate ester linkage, generating concentration levels to a lesser extent than levels found after treatment with an equimolar dose of the drugs ',nóiviõua Ver menos

C0-24h tor the A 1" A-treated dogs was 0.7 % of that for the aspirin-treated dogs and the atenolol AUC0-24h for the A T A-treated dogs was 1.6 % of that for the atenolol-treated dogs. ATA and its main metabolite A TS, failed to elicit a positive mutagenic response in the Ames test. A TA was significantly far less ulcerogenic than ASA after single or chronic equimolar administration to rats. Our results showed that the coupling of atenolol and aspirin by means of an ester linkage did not produce good pharmacological results, neither in vitro nor in vivo. We conclude that ATA didn't act as a mutual prodrug of AAS and atenolol, and future mofidications for the coupling should be considered with the aim of develop cardioactive aspirinates with potential pharmacological effect Ver menos