Resumo: O hipotálamo desempenha importante papel na manutenção da homeostase da glicose. Robustos sinais originados pela leptina e insulina agem coordenando a ingestão alimentar, o gasto energético e o metabolismo periférico. No hipotálamo e nos tecidos periféricos, a AMPK é um sensor energético que regula o metabolismo celular através do controle entre a produção e consumo de ATP. Ela é inibida em resposta à insulina, leptina e na presença de disponibilidade de nutrientes. O citrato é conhecido como um modulador de algumas enzimas, como a fosfofrutoquinase e acetil-CoA carboxilase. Neste estudo a hipótese do citrato modular enzimas relacionadas com controle da saciedade e do metabolismo periférico foi testada. Primeiramente, foi mostrado que o citrato intracerebrbventricular inibe a fosforilação do sistema AMPK/ACC, diminuie a ingestão alimentar, promove a perda de peso, aumenta a expressão de neuropeptídeos anorexigênicos (POMC e CRH) e diminuiu o tecido adiposo epididimal e perirenal. O clearance da glicose avaliado pelo clamp euglicêmicohiperinsulinêmico e GTT foi maior em animais tratados previamente com citrato, bem como ocorreu maior captação de glicose pelo adiposo e pelo músculo esquelético. Corroborando com o efeito do citrato na homeostase da glicose, a fosforilação de IR, IRS1, IRS2 e AKt avaliada por imunoblotting foi maior, em ambos os tecidos, nos animais que receberam previamente o citrato via ICV. A translocação do GLUT para a membrana plasmática também foi potencializada pelo tratamento prévio com citrato via ICV, tanto no tecido adiposo epididimal como no tecido muscular. Por outro lado, a AMPK no músculo esquelético e no adiposo não foi ativada por citrato ICV, descartando seu efeito na captação de glicose. Nós concluímos que o citrato pode participar com um indicador do estado energético nos neurônios e, portanto, modular o comportamento alimentar, captação de glicose e metabolismo periférico Ver menos

Abstract: Hypothalamic neurons display important role in the glucose homeostase. Robust signals from leptin and insulin act coordinating the food intake, energy expenditure and peripheral metabolism. In the hypothalamus and peripheral tissue the AMPK is an energy sensor that regulates cellular metabolism through its sensitivity to the cellular energy status. It is inhibited in response to insulin, leptin and nutrients availability. The citrate is well known as a modulator of some enzymes, such as phosphofructokinase and acetyl-CoA carboxilase. Here, we hypothesized that citrate participates of neuronal feeding control and glucose homeostasis. Firstly, we show that intracerebroventricular citrate inhibits AMPKlACC phosphorylation. In addition, we show that citrate also decreases food intake; promotes weight loss, increases the expression ofanorexigenic neuropeptides (POMC and CRH) and increases the epididymal fat pad andperirenal adipose tissue. Glucose clearance evaluated by hyperinsulinemic-euglycemic clamp and GTT was increased in animais treated previously with citrate, as well as adipose and skeletal muscle tissue glucose uptake. Corroborating the effect of the citrate on the glucose homeostase, IR, IRS2, IRS1 and AKt phosphorylation evaluated by immunoblotting was improved by citrate treatment in both tissues, as well as GLUT 4 location in thl~ membrane compartment. On the other hand, AMPK in the skeletal muscle anej adipose tissue was not activated by citratelCV injection discarding their effect on the glucose uptake. We concluded that citrate could be an indicator regarding to energy status of the neuron. This in turn changes the neuropeptides expression to modulate feeding behavior, glucose uptake and peripheral metabolism Ver menos