Aspectos clinicos, bioquimicos e moleculares das sindromes talassemicas em população do estado de Pernambuco
Marcos Andre Cavalcanti Bezerra
DISSERTAÇÃO
Português
(Broch.)
T/UNICAMP B469a
[Clinical, biochemical and molecular aspects of the talassemic syndromes in the population of Pernambuco State]
Campinas, SP : [s.n.], 2007.
200p. : il.
Orientador: Fernando Ferreira Costa
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Resumo: A talassemia ß é uma doença hereditária freqüente da Hb e tem sido encontrada em praticamente todas as populações estudadas. A ocorrência dessas síndromes no Brasil tem sido estudada ao longo do tempo, entretanto, por causa das limitações nas metodologias utilizadas em muitas pesquisas, os...
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Resumo: A talassemia ß é uma doença hereditária freqüente da Hb e tem sido encontrada em praticamente todas as populações estudadas. A ocorrência dessas síndromes no Brasil tem sido estudada ao longo do tempo, entretanto, por causa das limitações nas metodologias utilizadas em muitas pesquisas, os dados de prevalência e diversidade são incompletos. Além disso, como conseqüência da composição étnica do nosso país,
miscigenada por elementos de origens européia, africana, asiática e indígena, e desigualmente distribuída, a incidência da talassemia pode variar de região para região. Este estudo tem como objetivo mostrar caracteríticas clínicas, bioquímicas e moleculares das síndromes talassêmicas em população do estado de Pernambuco. Foram estudados 117 pacientes não relacionados, sendo 11 diagnosticados com talassemia ß maior, 36 talassemia ß intermediária e 70 com a interação S/ß talassemia, acompanhados na Fundação HEMOPE. A caracterização molecular foi feita por técnicas de PCR e seqüenciamento. A caracterização dos alelos ß talassêmicos revelou 15 diferentes mutações, sendo que 4 delas correspondem a 84,3% dos alelos ß talassêmicos, nas seguintes proporções: 54,9% IVS-I-6 (T-»C), 15,2% IVS-I-5 (G-»C), 7,9% códon 39 (C-»T) e 6,1% IVS-I-1 (G-»A). Foram encontradas outras mutações raras, pela primeira vez descritas no Brasil: IVS-II-849 (A-»G), poli-A (T-»C), - 29 (A-»G), Códon 30 (A-»C), IVS-I-2 (T-»C), IVS-II-837 (T-»G), Códons 106/107 (+G), além das mutações IVS-I-5 (G-»A) e -88 (C-»T). Uma nova mutação foi descrita: códon 12 (-C). Foram encontrados 30 pacientes homozigotos IVS-I-6 (T-»C) e tal mutação mostrou uma forte associação com o haplótipo VI. A mutação IVS-I-5 (G-»C) esteve relacionada ao haplótipo I, diferentemente do encontrado em outras populações (haplótipo VII) em que esta mutação é prevalente, podendo sugerir uma origem diferente para esta mutação no Brasil. A deleção -a3.7 kb esteve presente em 4,2% dos pacientes homozigotos para talassemia ß e em 15,7% dos S/ß tal, enquanto a aaaanti 3.7kb foi encontrada em 5,7% dos S/ß tal. O polimorfismo XmnI esteve presente em 6,1% dos pacientes com ß tal homozigota e em apenas 1,4% dos S/ß tal. Com relação ao alelo UGT1A1, foi visto que pacientes com genótipos (TA)7 / (TA)7 e (TA)7 / (TA)8 apresentaram maiores níveis de bilirrubina não conjugada e parecem ter maior probabilidade de desenvolver colelitíase. No Brasil, embora a composição étnica da população seja heterogênea, as mutações mais comuns são de origem Mediterrânea; Pernambuco pode ser considerado uma exceção já que cerca de 16,0% da população talassêmica possui mutações de origem Asiática e 10,8% são de origem africana. A diversidade de mutações e suas respectivas freqüências diferem do encontrado em outras populações brasileiras já estudadas, como a do Sudeste, onde 4 mutações também respondem pela maioria (97%) dos casos, porém a mutação predominante é a ß039 (C-»T) Ver menos
miscigenada por elementos de origens européia, africana, asiática e indígena, e desigualmente distribuída, a incidência da talassemia pode variar de região para região. Este estudo tem como objetivo mostrar caracteríticas clínicas, bioquímicas e moleculares das síndromes talassêmicas em população do estado de Pernambuco. Foram estudados 117 pacientes não relacionados, sendo 11 diagnosticados com talassemia ß maior, 36 talassemia ß intermediária e 70 com a interação S/ß talassemia, acompanhados na Fundação HEMOPE. A caracterização molecular foi feita por técnicas de PCR e seqüenciamento. A caracterização dos alelos ß talassêmicos revelou 15 diferentes mutações, sendo que 4 delas correspondem a 84,3% dos alelos ß talassêmicos, nas seguintes proporções: 54,9% IVS-I-6 (T-»C), 15,2% IVS-I-5 (G-»C), 7,9% códon 39 (C-»T) e 6,1% IVS-I-1 (G-»A). Foram encontradas outras mutações raras, pela primeira vez descritas no Brasil: IVS-II-849 (A-»G), poli-A (T-»C), - 29 (A-»G), Códon 30 (A-»C), IVS-I-2 (T-»C), IVS-II-837 (T-»G), Códons 106/107 (+G), além das mutações IVS-I-5 (G-»A) e -88 (C-»T). Uma nova mutação foi descrita: códon 12 (-C). Foram encontrados 30 pacientes homozigotos IVS-I-6 (T-»C) e tal mutação mostrou uma forte associação com o haplótipo VI. A mutação IVS-I-5 (G-»C) esteve relacionada ao haplótipo I, diferentemente do encontrado em outras populações (haplótipo VII) em que esta mutação é prevalente, podendo sugerir uma origem diferente para esta mutação no Brasil. A deleção -a3.7 kb esteve presente em 4,2% dos pacientes homozigotos para talassemia ß e em 15,7% dos S/ß tal, enquanto a aaaanti 3.7kb foi encontrada em 5,7% dos S/ß tal. O polimorfismo XmnI esteve presente em 6,1% dos pacientes com ß tal homozigota e em apenas 1,4% dos S/ß tal. Com relação ao alelo UGT1A1, foi visto que pacientes com genótipos (TA)7 / (TA)7 e (TA)7 / (TA)8 apresentaram maiores níveis de bilirrubina não conjugada e parecem ter maior probabilidade de desenvolver colelitíase. No Brasil, embora a composição étnica da população seja heterogênea, as mutações mais comuns são de origem Mediterrânea; Pernambuco pode ser considerado uma exceção já que cerca de 16,0% da população talassêmica possui mutações de origem Asiática e 10,8% são de origem africana. A diversidade de mutações e suas respectivas freqüências diferem do encontrado em outras populações brasileiras já estudadas, como a do Sudeste, onde 4 mutações também respondem pela maioria (97%) dos casos, porém a mutação predominante é a ß039 (C-»T) Ver menos
Abstract: ß Thalassemia is a frequent inherited disease of the Hb molecule found in the majority of populations and distributed worldwide. The prevalence of this syndrome in Brazil has been studied for a long time, but due to limitations in the methodology of some research, data on prevalence and...
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Abstract: ß Thalassemia is a frequent inherited disease of the Hb molecule found in the majority of populations and distributed worldwide. The prevalence of this syndrome in Brazil has been studied for a long time, but due to limitations in the methodology of some research, data on prevalence and clinical diversity are not fully complete. Furthermore, as a consequence of our ethnic composition, mixed with an uneven distribuition of European, African, Asian and Indian native populations, the incidence of thalassemia may vary greatly from one region to another. This study aims to show clinical features, and also biochemical and molecular data of our thalassemia syndromes in a population setting of thalassemia patients in the State of Pernambuco. We studied 117 non-related patients, 11 of them with ß thalassemia major, 36 ß with thalassemia intermedia and 70 with the S/ß thalassemia interaction, followed regularly at the Fundação HEMOPE ¿ Recife - Brazil. Molecular characterization was performed by PCR techniques and DNA sequencing. Characterization of ß thalassemia alleles showed 15 different mutations, 4 of which corresponded to 84.3% of the ß thalassemia alleles, in the following proportions: 54.9% IVS-I-6 (T-»C), 15.2% IVS-I-5 (G-»C), 7.9% codon 39 (C-»T) and 6.1% IVS-I-1 (G»A). Other rare mutations were found and for the first time in Brazil, such as: IVS-II-849 (A-»G), poly-A (T?C), -29 (A?G), codon 30 (A-»C), IVS-I-2 (T-»C), IVS-II-837 (T-»G), codons 106/107 (+G), as well as IVS-I-5 (G-»A) and -88 (C-»T) mutations. A new mutation is also described: codon 12 (-C). We found 30 homozygous patients for the IVS-I-6 (T-»C) mutation, which showed a strong association with the ß gene haplotype VI. The IVS-I-5 (G-»C) mutation was related to the ß gene haplotype I, differently from that found in other populations studied (ß haplotype VII) where it is more prevalent, suggesting a different origin for this mutation in Brazil. The -a3.7 kb deletion was present in 4.2% of ß thalassemia homozygous patients and in 15.7% of the S/ß thalassemia patients, whereas the aaaanti3.7kb was found in 5.7% of them. The XmnI polymorphism was present in 6.1% of the homozygous ß thalassemia patients and in only 1.4% of the S/ß thalassemia individuals. In relation to the UGT1A1 allele, we found that patients with genotypes (TA) 7 / (TA) 7 and (TA) 7 / (TA) 8 showed higher levels of non-conjugated bilirrubin and seem to be more prone to developing gall stones. In Brazil, although the ethnic composition is markedly heterogeneous, the most common mutations are of Mediterranean origin; Pernambuco may be a curious exception to this, since around 16.0% of the thalassemia population have mutations of Asian origin and 10.8% of African origin. In conclusion, the diversity of the mutations found and their frequencies greatly differ from those found in other Brazilian populations studied previously, for example in the Southeast where only four thalassemia mutations are responsible for the majority (97%) of the thalassemia cases, although the commonest mutation is the ß039 (C-»T)
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Aspectos clinicos, bioquimicos e moleculares das sindromes talassemicas em população do estado de Pernambuco
Marcos Andre Cavalcanti Bezerra
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