Resumo: A enzima fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-kinase) exerce uma importante função na transdução dos sinais anorexigênicos e termogênicos enviados pela insulina e leptina em primeira ordem aos neurônios do núcleo arqueado no hipotálamo. A cascata de sinais intracelulares gerados pela ativação da PI3-kinase depende da atividade coordenada de inositol-fosfatases específicas. Neste trabalho, mostramos que a phosphoinositide-specific inositol polyphosphate 5-phosphatase IV (5ptase IV) está altamente expressa em neurônios do núcleo arqueado e lateral do hipotálamo. Submetido ao tratamento intracerebroventricular (ICV) com insulina, a 5ptase IV sofre fosforilação em tirosina de acordo com um padrão tempo-dependente, a qual segue os mesmos moldes da sinalização da insulina através do seu receptor (IR), seu substrato-2 (IRS2) e da PI3-kinase. Para avaliar a participação da 5ptase IV na ação da insulina no hipotálamo, trabalhamos com um oligonucleotídeo antisense específico para esta enzima. O tratamento dos ratos com este oligonucleotídeo durante quatro dias reduziu a expressão hipotalâmica da 5ptase IV em aproximadamente 80%. Tal fato foi acompanhado pela redução de 70% na sua fosforilação induzida pela insulina, e ainda pelo aumento na quantidade basal dos inositóis fosforilados no hipotálamo. Finalmente, a inibição da expressão da 5ptase IV no hipotálamo pelo oligonucleotídeo antisense, resultou na redução da ingestão média diária de alimentos, na perda de massa corporal e ainda na redução da ingestão alimentar em 12 horas. Desta forma, a 5ptase IV é um potente regulador da sinalização através da PI3kinase no hipotálamo e pode tornar-se um alvo interessante para a terapêutica da obesidade e para as desordens relacionadas Ver menos

Abstract: The enzyme phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) exerts an important role in the transduction of the anorexigenic and thermogenic signals delivered by insulin and leptin to first-order neurons of the arcuate nucleus in the hypothalamus. The termination of the intracellular signals generated by the activation of PI 3-kinase depends on the coordinated activity of specific inositol phosphatases. Here, we show that phosphoinositide-specific inositol polyphosphate 5-phosphatase IV (5ptase IV) is highly expressed in neurons of the arcuate and lateral nuclei of the hypothalamus. Upon intracerebroventicular (ICV) treatment with insulin, 5ptase IV undergoes a time-dependent tyrosine phosphorylation, which follows the same patterns of canonical insulin signaling through the insulin receptor, IRS-2, and PI 3-kinase. To evaluate the participation of 5ptase IV in insulin action in hypothalamus, we employed a phosphorthioate modified antisense oligonucleotide specific for this enzyme. The treatment of rats with this oligonucleotide for four days reduced the hypothalamic expression of 5ptase IV by ~80%. This was accompanied by a ~70% reduction of insulin-induced tyrosine phosphorylation of 5ptase IV and by an increase in basal accumulation of phosphorylated inositols in the hypothalamus. Finally, inhibition of hypothalamic 5ptase IV expression by the antisense approach resulted in reduced daily food intake, body weight loss and decreased 12 h spontaneous food intake. Thus, 5ptase IV is a powerful regulator of signaling through PI 3-kinase in hypothalamus and may become an interesting target for therapeutics of obesity and related disorders Ver menos