Preparação, caracterização e avaliação da formulação anti-helmintica de praziquanel em beta-ciclodextrina
Marcelo Bispo de Jesus
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP J499p
[Preparation, characterization and evaluation of anthelminthic praziquantel/beta-cyclodextrin complex]
Campinas, SP : [s.n.], 2006.
84 f. : il.
Orientador: Eneida de Paula
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Resumo: As parasitoses provocadas por helmintos são um problema médico e de saúde pública em todo o mundo. Cerca de 10 % das pessoas infectadas com esquistossomose sofrem sérios danos e cerca de 500.000 mortes ocorrem no mundo todos os anos, sendo 200 milhões de pessoas infectadas pela...
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Resumo: As parasitoses provocadas por helmintos são um problema médico e de saúde pública em todo o mundo. Cerca de 10 % das pessoas infectadas com esquistossomose sofrem sérios danos e cerca de 500.000 mortes ocorrem no mundo todos os anos, sendo 200 milhões de pessoas infectadas pela esquistossomose em todo o mundo e 6 milhões no Brasil. O Praziquantel (PZQ) é um anti-helmíntico de amplo espectro, ativo contra cestóides e trematódeos. É o fármaco de escolha para o tratamento de todas as formas de esquistossomose que infectam o homem no mundo, devido ao seu baixo custo e poucos efeitos colaterais. No entanto, sua solubilidade em água é muito limitada justificando, assim, a busca de novas estratégias para aumentar sua biodisponibilidade. No presente trabalho foi preparada uma formulação de PZQ contendo ß-ciclodextrina (ß-CD). A ß-CD é um oligossacarídeo cíclico composto por 7 resíduos de glicose unidos por ligações do tipo a-1,4-glicosídicas, formando uma estrutura semelhante à de um cone truncado capaz de acomodar pequenas moléculas no interior de sua cavidade. Foram preparados complexos de inclusão pelo método de co-precipitação. Estudos de solubilidade de fase foram utilizados para determinar a estequiometria do complexo em solução (1:1 PZQ/ ß -CD) e sua constante de estabilidade foi determinada por estudos de RMN (941,00 M-1). A formação do complexo de inclusão foi confirmada por calorimetria diferencial de varredura, microscopia eletrônica de varredura e 2D RMN (ROESY). Os experimentos de RMN, acompanhados por cálculos de modelagem molecular, revelaram a geometria do complexo de inclusão em solução, na qual o grupamento isoquinolínico do PZQ está inserido na cavidade da ß -CD. Por fim, foi avaliada em camundongos a susceptibilidade do Schistosoma mansoni (linhagem BH) ao tratamento com o PZQ livre e o complexo de inclusão PZQ/ ß -CD. Os vermes adultos foram coletados pelo método de perfusão utilizando solução salina. A análise estatística (teste de Kruskal-Wallis, n=15, p<0,05) revelou uma diferença significativa na diminuição dos vermes sobreviventes após o tratamento com o complexo de inclusão em relação ao PZQ livre, indicando que a nova formulação, em ß -CD, aumentou a biodisponibilidade do PZQ.
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Abstract: Infections caused by helminthes constitute a medical and public health problem of great magnitude. Approximately 10 % of the people infected by schistosome present serious injuries, leading to ca. 500,000 deaths per year, all over the world. From all the 200 million people worldwide...
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Abstract: Infections caused by helminthes constitute a medical and public health problem of great magnitude. Approximately 10 % of the people infected by schistosome present serious injuries, leading to ca. 500,000 deaths per year, all over the world. From all the 200 million people worldwide infected with Schistosoma, 6 million are in Brazil. Praziquantel (PZQ) is an anthelmintic drug with a broad activity against cestoda and trematoda; it is the drug of choice for the treatment of all forms of schistosomiasis due to its low cost and relatively few side effects. Nevertheless, the PZQ solubility in water is low, justifying the search for a controlled release system that could improve its bioavailability. Herein, we have prepared a novel pharmaceutical formulation for PZQ in ß -cyclodextrin (ß -CD). ß -CD is a cyclic oligosaccharide, composed by 7 glucose residues of linked a -1,4-glycosidic bonds, that is able to accommodate small hydrophobic molecules into its internal cavity. PZQ/ ß -CD inclusion complexes were prepared using the coprecipitation method. Phase solubility studies were used to determine the stoichiometry of complexation in solution (1:1 PZQ/ ß -CD) and the stability constant (941.00 M-1). The formation of an inclusion complex between PZQ and ??-CD was confirmed by differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy and 2D NMR (ROESY). NMR experiments, assisted by molecular modeling strategies, revealed the most likely structure of the PZQ/ ß -CD complex in solution, in which the isoquinolinic group is placed into the ß -CD cavity. To conclude the work, the susceptibility of the Brazilian (BH) strain of Schistosoma mansoni to the treatment with the PZQ/ ß -CD complex was experimentally evaluated in mice. Adult worms were collected from mice by the perfusion method using saline solution. The variation among medians of worms alive was compared in mice treated with PZQ in solution or with PZQ/ ß -CD complex (1:1). Statistical analysis (Kruskal-Wallis test, n=15, p<0.05) revealed a significant decrease in worms survival after treatment with the complex, indicating that the bioavailability of PZQ has improved with the complexation in ß -CD, as herein proposed.
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