Efeito do bay 41-2272, na pressão arterial de ratos sob tratamento cronico com inibidor da sintese de oxido nitrico
Marcos Zanfolin
DISSERTAÇÃO
Português
(Broch.)
T/UNICAMP Z16e
Campinas, SP : [s.n.], 2005.
96f. : il.
Orientador: Gilberto de Nucci
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: Recentemente, o composto BAY 41-2272, um derivado da pirazolopiridina, 5-ciclopropil-2-[ 1-(2-fluor-benzil)-IH-pirazol[3, 4-b]piridina-3-il]-pirimidina-4-ilamina, (Bayer AGGermany), foi descrito como ativador específico de GCs de ação NO-independente (STRAUB et. al., 2001; STASCH et. aI.,...
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Resumo: Recentemente, o composto BAY 41-2272, um derivado da pirazolopiridina, 5-ciclopropil-2-[ 1-(2-fluor-benzil)-IH-pirazol[3, 4-b]piridina-3-il]-pirimidina-4-ilamina, (Bayer AGGermany), foi descrito como ativador específico de GCs de ação NO-independente (STRAUB et. al., 2001; STASCH et. aI., 2001). Experimentos in vitro demonstraram uma potente ativação da GCs pelo BAY 41-2272 nas concentrações de 0.1 nM a 100 J.IM, sendo esta estimulação potencializada na presença de doador de NO (DEA)/NO 1 J.LM (STACH et. al., 2001). Em estudos utilizando enzimas desprovidas de grupamento heme, o BAY 41-2272 não foi capaz de ativá-Ias demonstrando que seu mecanismo, apesar de ser NO-independente, é heme-dependente (STACH e1.al., 2001). Diante do exposto, observa-se que a inibição da síntese de óxido nítrico é responsável, em grande parte, pelo surgimento de processos patológicos, principalmente para o sistema cardiocirculatório. Neste sentido, o presente estudo foi realizado para investigar, principalmente, o efeito de um recente e potente estimulador da GCs (BAY 41-2272, Bayer AG, Germany) - independente de NO na hipertensão e miocardiopatia em ratos, avaliando desta forma a importância dessa via de estimulação na presença da patologia. Foram utilizados no experimento ratos WistarlUni S.P.F., pesando entre 250 a 350g fornecidos do Centro Multidisciplinar para investigação Biológica da Universidade Estadual de Campinas (CEMIB - Unicamp). Os animais foram mantidos em gaiolas individuais, dentro de estantes ventiladas (ALESCO), sob condições controladas de luminosidade (12/12 horas) e temperatura (22°C). A técnica iniciou-se por intermédio da implantação de uma unidade transdutor/transmissor na aorta descendente, fixado na parede abdominal interna do animal. As gaiolas com os animais foram colocadas em cima de receivers individuais, ligados a um computador no qual registrava a medição da pressão arterial e a freqüência cardíaca dos animais, por um período de 90 segundos, duas vezes por semana. A aquisição desses dados foi realizada de modo contínuo por meio do sistema de telemetria (Data Science Inc., S1.Paul, MN, USA). Os animais foram divididos em quatro grupos experimentais, pesados semanalmente e tratados por oito semanas consecutivas. O grupo Controle (n= 10) recebeu (Iml de DMSO, Dimetil Sulfóxido) por gavagem esofágica; o grupo L-NAME (n=20) recebeu L-NAME (n-nitro-L-arginina-metil-éster), recebeu (20mg/rato/dia); o grupo L-NAME + BAY (n=15)recebeu L-NAME(20mg/rato/dia)+ BAY(lOmg/kg/dia)e o GrupoBAY 41-2272 (n=15)recebeu BAY41-2272(10mg/kg/dia). o L-NAME foi dissolvido em água autoclavada e fornecido normalmente para os animais, e o BAY 41-2272 foi administrado através de gavagem oral diária dissolvido em DMSO 80%. Os resultados demonstraram que o BAY 41-2272 diminui significativamente a hipertensão arterial induzida pelo tratamento crônico com L-NAME, diminui o peso cardíaco, diminui o peso do ventrículo esquerdo e reduz a área de lesão dos cardiomiócitos, e que somente os animais do grupo BAY 41-2272 apresentaram um aumento na freqüência cardíaca que pode ser caracterizado por um mecanismo compensatório devido à queda da pressão arterial nos animais
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Abstract: Recently, the compound BAY 41-2272, a pyirazolopyridine derivative, was described as an specific GCs activator by a mechanism that is independent of NO (Straub et al. ,2001; Stasch et al., 2001). In vitro experiments demonstrated that BAY 41-2272 stimulates potently sGC at concentrations...
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Abstract: Recently, the compound BAY 41-2272, a pyirazolopyridine derivative, was described as an specific GCs activator by a mechanism that is independent of NO (Straub et al. ,2001; Stasch et al., 2001). In vitro experiments demonstrated that BAY 41-2272 stimulates potently sGC at concentrations of 0.1 nM to 100 Nrn, this effeet is potentiated in the presence of NO donors licke 2-(N, N-diethylamino )-diazendate-2-oxide (DEA)/NO (Staeh et. al., 2001). In studies using enzymes were the harm group was removed, BAY 41-2272 did not activate the harm-free enzyme demonstrating that BAY 41-2272 aetives sGC by an NO-independent, but heme-dependent mechanism (Stach et al., 2001). It is observed that the inhibition of the synthesis of nitric oxide is responsible, largely, for the appearance of pathological processes, mainly in the cardiac system. In this sense, this research seeks mainly to investigate the effects of BAY 41-2272 (BAY 41-2272, Bayer AG-Germany, a potent NO-independent stimulator of sGC) in rats, in a physiologie point of view and in a process physiopathological process (hypertension), evaluating the importance of this stimulation way in the presence of the pathology. For this purpose, WistarlUni S.P.F.(250 to 350g) obtained from the Center of Bioterism of the State University of Campinas (CEMIB - UNlCAMP), were housed in individual cages and kept in ventilated shelves (ALESCO) under controlled conditions of light (l2h light dark eycle) and temperature (22°C). The mean arterial blood pressures (MABP) were collected during 90 seconds two times a week for eight weeks. Rats were equipped with implantable radiotelemetry, and a data acquisition system (Data Science Inc., St. Paul, MN, USA), comprising a chronically implantable transducer/transmitter unit fluid-filled catheter. The transmitter was implanted into the peritoneal cavity and the descending aorta, affixed to the inner peritoneal wall. The animals were divided in four experimental groups as follow: 1) Control receiving 1 ml of DMSO 80% per day; 2) L-NAME, receiving L-NAME, alone (20mg/rat per day), 3) BAY 41-2272, reeeiving alone (lOmglkg per day); 4) L-NAME + BAY 41-2272, receiving concomitantly L-NAME (20mg/rat per day) and BAY 41-2272 (10mglkg per day). L-NAME was dissolved in the drinking autoclavated water daily drunk by the rats, BAY 41-2272 was dissolved in 80% of DMSO and administered by gavages. The experiments were performed for up to 8 weeks. The results obtained showed that BAY 41-2272 reduces significantly the arterial hypertension induced by chronic treatment with L-NAME, as well the weight ofthe heart and of the left ventricle and the cardiomyocite injured area. Only animals had receiving BAY 41-2272 showed an increase in the heart rate that can be characterized by a compensatory mechanism in function of reduction of the arterial pressure in these animals
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