Retirada parcial e total de droga antiepiletica em pacientes com epilepsia controlada
Tania Aparecida Marchiori de Oliveira Cardoso
TESE
Português
(Broch.)
T/UNICAMP C179r
Campinas, SP : [s.n.], 2004.
223p. : il.
Orientadores: Carlos Alberto Mantovani Guerreiro, Fernando Cendes
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Resumo: A epilepsia é uma condição crônica que necessita fteqüentemente de tratamento medicamentoso prolongado. No entanto, a maioria dos pacientes com epilepsia atinge a remissão prolongada das crises, podendo ser submetidos, com sucesso, à retirada da medicação. Os efeitos tóxicos das drogas...
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Resumo: A epilepsia é uma condição crônica que necessita fteqüentemente de tratamento medicamentoso prolongado. No entanto, a maioria dos pacientes com epilepsia atinge a remissão prolongada das crises, podendo ser submetidos, com sucesso, à retirada da medicação. Os efeitos tóxicos das drogas antiepilépticas (DAE) constituem o principal argumento para a sua interrupção nos pacientes com epilepsia controlada. Por outro lado, as conseqüências da recorrência de crises, após a retirada da DAE, não são desprezíveis e, até o momento, não foram determinados fatores indiscutíveis de predição da recorrência de crises, após tal intervenção, para orientar a tomada da decisão. Na prática clínica, não é incomum a observação de pacientes com crises controladas, utilizando "baixas" doses de DAE. Entretanto, não é conhecido se doses menores de medicação são eficazes nesses pacientes. Da mesma forma, não há dados disponíveis sobre a retirada parcial de DAE em indivíduos com epilepsia em remissão. O objetivo deste estudo foi investigar o valor da retirada parcial de DAE e/ou da manutenção de "baixas" doses de medicação DAE em pacientes com epilepsia controlada e os fatores de risco para a recorrência de crises, em um seguimento de 24 meses. Realizou-se um estudo prospectivo aleatorizado exploratório, que avaliou o risco de recorrência de crises em pacientes submetidos à retirada completa da DAE, comparando com o risco de recorrência nos pacientes que realizaram a retirada parcial da medicação. Os candidatos foram pacientes com epilepsia parcial, secundariamente generalizada ou indetermint'lda, com crises controladas por, pelo menos, dois anos, e idade ~ 14 anos, à entrada no estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo 1 (G1, retirada completa da DAE) e Grupo 2 (G2, retirada parcial da DAE). A retirada parcial da DAE foi estabelecida como uma redução de 50% da dose em uso na ocasião da introdução no estudo. A medicação foi retirada lentamente nos dois grupos: em 6 meses, no G1 e, em dois meses, no G2.
Noventa e quatro pacientes foram seguidos: 45, selecionados para a retirada completa (G1) e 49, para a retirada parcial (G2). As taxas de recorrência de crises, após dois anos de seguimento, foram 31,1% (14/45) para o Gl e 28,6% (14/49) para o G2. A análise de sobrevivência mostrou que a probabilidade de permanecer livre de crises aos 6, 12, 18 e 24 meses, após a aleatorização, não diferiu entre os dois grupos (p = 0,81): Gl - 0,89; 0,80; 0,71 e 0,69; G2 - 0,86; 0,82; 0,75 e 0,71. Além dos fatores de risco para a recorrência de crises, comumente relatados na literatura, este estudo avaliou, de forma sistemática, a presença de etiologia detectável, através da tomografia computadorizada (TC) e da ressonância magnética (RM) de alta resolução, incluindo a volumetria hipocampal. A análise univariada dos fatores de risco para a recorrência de crises, após a retirada da DAE, demonstrou significância para um número de crises maior que 10, antes de atingir o controle; uma duração da epilepsia ativa maior que 20 anos; a presença de anormalidade epileptiforme no EEG (anterior à retirada, da ocasião da retirada e após a retirada da DAE); a presença de patologia dupla; a presença de atrofia hipocampal (AR) e a presença de um DZscoreparao índicede assimetriahipocampal(ZIAHc)$ -2. A análise dos fatores de risco, pelo modelo multivariado, demonstrou como significantes o EEG com anormalidade epileptiforme na ocasião da retirada da DAE e a presença de um ZIAHc $ -2. A presença de etiologia identificável vem-se demonstrando um reconhecido fator de risco para a recorrência de crises, após a retirada da DAE. A amostra em questão constituiu-se, em sua maioria, de pacientes com epilepsia sintomática (72%), nos quais foram identificados quatro subgrupos de patologias: neurocisticercose (NC) isolada, esclerose mesial temporal (EMT)/AH isolada, patologia dupla (PD) e miscelânea (M). Houve uma elevada proporção de EMT/AH nos pacientes deste estudo, presente em 50,6% dos casos que realizaram RM com volumetria, sendo: 37,5% casos de EMT/AH isolada e 62,5%, de PD. A análise univariada demonstrou dois fatores etiológicos associados com um aumento do risco de recorrência de crises, após a retirada da DAE: a presença de PD e a
presença de AH/assimetria hipocampal. Os pacientes com AR apresentaram um risco 2,77 vezes maior do que aqueles sem AH. Da mesma forma, os pacientes com um ZIAHc $-2 apresentaram um risco significativamente maior, não só na análise univariada, como também na análise multivariada (3,88 vezes maior do que o dos pacientes com ZIAHc >-2; p =0,0014). Esses resultados demonstraram que a presença de AH, principalmente aquela revelada pelo índice de assimetria hipocampal, constituiu-se um fator de risco importante para a recorrência de crises, após a suspensão da medicação.
A fteqüência de PD, nesta amostra, foi elevada: presente em 31,3% dos pacientes que realizaram a RM. Esta elevada prevalência se deveu, em parte, ao grande número de casos com NC e à avaliação sistemática e minuciosa dos exames de imagem. Os pacientes que apresentaram PD mostraram um risco de recorrência de crises 3,61 vezes maior do que aqueles com NC isolada (p = 0,046), na análise univariada, entretanto este fator não se demonstrou significativo na análise multivariada. A fteqüência de NC também mostrou-se elevada, estando presente em 48,5% dos pacientes com etiologia identificável e manifestou-se, mais fteqüentemente, na fonna de calcificações intraparenquimatosas múltiplas. A presença de um diagnóstico de NC isolada não acarretou um aumento do risco de recorrência de crises, demonstrando que a presença isolada de calcificações intraparenquimatosas não implica, invariavelmente, um pior prognóstico para a evolução, após a retirada da DAE. Nesta casuística, não foi incomum o achado de sinais de EMT/AH, na RM, associados à presença de calcificações de NC (15/79 pacientes que realizaram a RM com volumetria). Entretanto, a evolução dos pacientes com EMT/AH isolada não foi diferente daquela dos pacientes com este achado associado à NC. Concluindo, a manutenção de doses "baixas" de medicação em pacientes com epilepsia parcial controlada, não reduz o risco de recorrência de crises. Portanto, caso a decisão de retirar a DAE tenha sido estabelecida, a retirada deve ser completa. Os marcadores de gravidade da epilepsia e o EEG são guias importantes para a predição do risco de
recorrência de crises, após a retirada da DAE, nos pacientes com epilepsia parcial controlada. Além disso, a etiologia da epilepsia, demonstrada através de uma busca criteriosa, também revelou-se um importante fator de predição na avaliação do risco de recorrência nestes pacientes Ver menos
Noventa e quatro pacientes foram seguidos: 45, selecionados para a retirada completa (G1) e 49, para a retirada parcial (G2). As taxas de recorrência de crises, após dois anos de seguimento, foram 31,1% (14/45) para o Gl e 28,6% (14/49) para o G2. A análise de sobrevivência mostrou que a probabilidade de permanecer livre de crises aos 6, 12, 18 e 24 meses, após a aleatorização, não diferiu entre os dois grupos (p = 0,81): Gl - 0,89; 0,80; 0,71 e 0,69; G2 - 0,86; 0,82; 0,75 e 0,71. Além dos fatores de risco para a recorrência de crises, comumente relatados na literatura, este estudo avaliou, de forma sistemática, a presença de etiologia detectável, através da tomografia computadorizada (TC) e da ressonância magnética (RM) de alta resolução, incluindo a volumetria hipocampal. A análise univariada dos fatores de risco para a recorrência de crises, após a retirada da DAE, demonstrou significância para um número de crises maior que 10, antes de atingir o controle; uma duração da epilepsia ativa maior que 20 anos; a presença de anormalidade epileptiforme no EEG (anterior à retirada, da ocasião da retirada e após a retirada da DAE); a presença de patologia dupla; a presença de atrofia hipocampal (AR) e a presença de um DZscoreparao índicede assimetriahipocampal(ZIAHc)$ -2. A análise dos fatores de risco, pelo modelo multivariado, demonstrou como significantes o EEG com anormalidade epileptiforme na ocasião da retirada da DAE e a presença de um ZIAHc $ -2. A presença de etiologia identificável vem-se demonstrando um reconhecido fator de risco para a recorrência de crises, após a retirada da DAE. A amostra em questão constituiu-se, em sua maioria, de pacientes com epilepsia sintomática (72%), nos quais foram identificados quatro subgrupos de patologias: neurocisticercose (NC) isolada, esclerose mesial temporal (EMT)/AH isolada, patologia dupla (PD) e miscelânea (M). Houve uma elevada proporção de EMT/AH nos pacientes deste estudo, presente em 50,6% dos casos que realizaram RM com volumetria, sendo: 37,5% casos de EMT/AH isolada e 62,5%, de PD. A análise univariada demonstrou dois fatores etiológicos associados com um aumento do risco de recorrência de crises, após a retirada da DAE: a presença de PD e a
presença de AH/assimetria hipocampal. Os pacientes com AR apresentaram um risco 2,77 vezes maior do que aqueles sem AH. Da mesma forma, os pacientes com um ZIAHc $-2 apresentaram um risco significativamente maior, não só na análise univariada, como também na análise multivariada (3,88 vezes maior do que o dos pacientes com ZIAHc >-2; p =0,0014). Esses resultados demonstraram que a presença de AH, principalmente aquela revelada pelo índice de assimetria hipocampal, constituiu-se um fator de risco importante para a recorrência de crises, após a suspensão da medicação.
A fteqüência de PD, nesta amostra, foi elevada: presente em 31,3% dos pacientes que realizaram a RM. Esta elevada prevalência se deveu, em parte, ao grande número de casos com NC e à avaliação sistemática e minuciosa dos exames de imagem. Os pacientes que apresentaram PD mostraram um risco de recorrência de crises 3,61 vezes maior do que aqueles com NC isolada (p = 0,046), na análise univariada, entretanto este fator não se demonstrou significativo na análise multivariada. A fteqüência de NC também mostrou-se elevada, estando presente em 48,5% dos pacientes com etiologia identificável e manifestou-se, mais fteqüentemente, na fonna de calcificações intraparenquimatosas múltiplas. A presença de um diagnóstico de NC isolada não acarretou um aumento do risco de recorrência de crises, demonstrando que a presença isolada de calcificações intraparenquimatosas não implica, invariavelmente, um pior prognóstico para a evolução, após a retirada da DAE. Nesta casuística, não foi incomum o achado de sinais de EMT/AH, na RM, associados à presença de calcificações de NC (15/79 pacientes que realizaram a RM com volumetria). Entretanto, a evolução dos pacientes com EMT/AH isolada não foi diferente daquela dos pacientes com este achado associado à NC. Concluindo, a manutenção de doses "baixas" de medicação em pacientes com epilepsia parcial controlada, não reduz o risco de recorrência de crises. Portanto, caso a decisão de retirar a DAE tenha sido estabelecida, a retirada deve ser completa. Os marcadores de gravidade da epilepsia e o EEG são guias importantes para a predição do risco de
recorrência de crises, após a retirada da DAE, nos pacientes com epilepsia parcial controlada. Além disso, a etiologia da epilepsia, demonstrada através de uma busca criteriosa, também revelou-se um importante fator de predição na avaliação do risco de recorrência nestes pacientes Ver menos
Abstract: Epilepsy is a chronic disorder and prolonged medical treatment is usually necessary. However, the majority of patients achieves a prolonged seizure remission and may withdraw the drug treatment successfully. Adverse events of antiepileptic drugs (AED) are the main argument for AED...
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Abstract: Epilepsy is a chronic disorder and prolonged medical treatment is usually necessary. However, the majority of patients achieves a prolonged seizure remission and may withdraw the drug treatment successfully. Adverse events of antiepileptic drugs (AED) are the main argument for AED interruption in seizure-controlled patients. On the other hand, the consequences of seizure recurrence afier AED withdrawal may be harrnful to the patient and the predicting factors for an adequate decision have still not been identified. It is not uncommon in daily practice to see seizure-ftee patients in a low-dose AED
regimen. Nevertheless, it is not known whether these lower medication doses are efficacious. It is also unknown if partia! AED withdrawal is an adequate procedure for patients in prolonged remission.
The objective of this study was to investigate the usefulness of maintaining seizure-ftee patients on low-dose medication and the predictive factors for seizure recurrence in a two-year follow-up.
This exploratory prospective randomized study assessed the seizure recurrence risk of complete AED withdrawal compared to partial AED withdrawal in seizure-ftee patients. The inclusion criteria included partial and secondarily generalized or undetermined epilepsy with controlled seizures for at least two years and age ~ 14. Patients were divided into two groups: Group I (GI, complete AED withdrawal) and Group 2
(G2, partia! AED withdrawal). Partia! AED withdrawal was established as a 50% reduction of the initial dose. The medication was slowly tapered oif: in six months for the GI and in two months for the G2 group.
Ninety-four patients were followed, with 45 assigned to complete AED withdrawal (GI) and 49 to partia! AED withdrawal (G2). Seizure recurrence ftequency afier a two-year follow-up was 31.1% (14/45) in GI and 28.6% (14/49) in G2. Survival analysis showed that the probability of remaining seizure-ftee at 6, 12, 18 and 24 months afier randomization did not differ between the two groups (p =0.81):GI - 0.89,0.80,0.71and0.69;G2- 0,86,0.82, 0.75and 0.71. This study inc1uded in the analysis of risk factors for seizure recurrence systematic evaluation of etiology detected by computerized tomography (CT) and high resolution magnetic resonance (1v1RI),inc1udinghippocampal volumetric studies. The univariate analysis of risk factors for seizure recurrence showed the following significant predictive factors: more than 10 seizures prior to seizure contr04 active epilepsy for more than 20 years, an epileptiform EEG (before drug withdrawal, at the time of withdrawal and afierward), dual pathology (DP), hippocampal atrophy (HA) and hippocampal asymmetry indexZ score (ZIAHc) :::;-2. The multivariate analysis ofrisk factors showed the following significant predictive factors: epileptiform EEG at withdrawal time and ZIAHc :::;-2.
The presence of identifiable etiology is an accepted risk factor for the prognosis of epilepsyafier AED withdrawaL The studied patients had mostly symptomatic epilepsy. Seventy-two percent of them were diagnosed in four subgroups: isolated neurocysticercosis (NC),
isolated mesial temporal sc1erosis(MTS)/HA, DP e miscellaneous (M). A high proportion of MTSIHA was found, 50.6% of the patients who were submitted to MRI volumetrics: 37.5% presented with isolated MTSIHA and 62.5% with DP. Univariate analysis revealed two etiological factors related to high seizure recurrence risk afier AED withdrawal: DP and presence ofHAlhippocampal asymmetry. HA patients presented arisk 2.77 higher than those without HA. Similarly, patients with ZIAHc :::;-2 showed a significandy higher risk, not only in univariate but also in multivariate analysis. Patients with ZIAHc :::;-2 presented a risk 3.88 times higher than patients with ZIAHc > -2 (p =0.0014). These results suggest that HA, revealed mainly by the hippocampal
asymmetry index, is a significant predictive factor for seizure recurrence afier withdrawal of medication. There was an elevated ftequency of DP in this sample: 31.3% of the patients who underwent MRI exam. This finding may be justified by the great number ofNC cases and by the systematic and meticulous evaluation of imaging. Patients with DP showed a seizure recurrence risk 3.61 times higher than isolated NC (p = 0.046) in univariate analysis, although this factor was not significant in the multivariate analysis. NC was present in 48.5% ofpatients with identifiable etiology. Most ofthem had multiple intraparenchymal calcifications. Diagnosis of isolated NC does not change the seizure recurrence risk, indicating that cerebral calcifications do not implicate in worse prognosis following AED withdrawal. The association of MTS/HA fmdings on MR.I and NC calcifications was not uncommon (15/79 patients who underwent MR.I with volumetric studies). However, patient outcome following AED withdrawal was not different in isolated MST/HA and DP with NC. In conclusion, keeping seizure-ftee partial epilepsy patients on low AED dose did not reduce the risk for seizure recurrence in a two-year follow-up. Therefore, once the decision for AED withdrawal has been established, it should be complete. Maintenance oflow AED doses did not reduce the risk for seizure recurrence in patients who had been seizure ftee for at least two years. Epilepsy severity markers and EEG findings are important guides to predict seizure recurrence risk following AED withdrawal in patients with controlled partial epilepsy. Careful search of etiology by MR.Istudies revealed an additional important risk factor in the assessment of seizure recurrence prognosis Ver menos
regimen. Nevertheless, it is not known whether these lower medication doses are efficacious. It is also unknown if partia! AED withdrawal is an adequate procedure for patients in prolonged remission.
The objective of this study was to investigate the usefulness of maintaining seizure-ftee patients on low-dose medication and the predictive factors for seizure recurrence in a two-year follow-up.
This exploratory prospective randomized study assessed the seizure recurrence risk of complete AED withdrawal compared to partial AED withdrawal in seizure-ftee patients. The inclusion criteria included partial and secondarily generalized or undetermined epilepsy with controlled seizures for at least two years and age ~ 14. Patients were divided into two groups: Group I (GI, complete AED withdrawal) and Group 2
(G2, partia! AED withdrawal). Partia! AED withdrawal was established as a 50% reduction of the initial dose. The medication was slowly tapered oif: in six months for the GI and in two months for the G2 group.
Ninety-four patients were followed, with 45 assigned to complete AED withdrawal (GI) and 49 to partia! AED withdrawal (G2). Seizure recurrence ftequency afier a two-year follow-up was 31.1% (14/45) in GI and 28.6% (14/49) in G2. Survival analysis showed that the probability of remaining seizure-ftee at 6, 12, 18 and 24 months afier randomization did not differ between the two groups (p =0.81):GI - 0.89,0.80,0.71and0.69;G2- 0,86,0.82, 0.75and 0.71. This study inc1uded in the analysis of risk factors for seizure recurrence systematic evaluation of etiology detected by computerized tomography (CT) and high resolution magnetic resonance (1v1RI),inc1udinghippocampal volumetric studies. The univariate analysis of risk factors for seizure recurrence showed the following significant predictive factors: more than 10 seizures prior to seizure contr04 active epilepsy for more than 20 years, an epileptiform EEG (before drug withdrawal, at the time of withdrawal and afierward), dual pathology (DP), hippocampal atrophy (HA) and hippocampal asymmetry indexZ score (ZIAHc) :::;-2. The multivariate analysis ofrisk factors showed the following significant predictive factors: epileptiform EEG at withdrawal time and ZIAHc :::;-2.
The presence of identifiable etiology is an accepted risk factor for the prognosis of epilepsyafier AED withdrawaL The studied patients had mostly symptomatic epilepsy. Seventy-two percent of them were diagnosed in four subgroups: isolated neurocysticercosis (NC),
isolated mesial temporal sc1erosis(MTS)/HA, DP e miscellaneous (M). A high proportion of MTSIHA was found, 50.6% of the patients who were submitted to MRI volumetrics: 37.5% presented with isolated MTSIHA and 62.5% with DP. Univariate analysis revealed two etiological factors related to high seizure recurrence risk afier AED withdrawal: DP and presence ofHAlhippocampal asymmetry. HA patients presented arisk 2.77 higher than those without HA. Similarly, patients with ZIAHc :::;-2 showed a significandy higher risk, not only in univariate but also in multivariate analysis. Patients with ZIAHc :::;-2 presented a risk 3.88 times higher than patients with ZIAHc > -2 (p =0.0014). These results suggest that HA, revealed mainly by the hippocampal
asymmetry index, is a significant predictive factor for seizure recurrence afier withdrawal of medication. There was an elevated ftequency of DP in this sample: 31.3% of the patients who underwent MRI exam. This finding may be justified by the great number ofNC cases and by the systematic and meticulous evaluation of imaging. Patients with DP showed a seizure recurrence risk 3.61 times higher than isolated NC (p = 0.046) in univariate analysis, although this factor was not significant in the multivariate analysis. NC was present in 48.5% ofpatients with identifiable etiology. Most ofthem had multiple intraparenchymal calcifications. Diagnosis of isolated NC does not change the seizure recurrence risk, indicating that cerebral calcifications do not implicate in worse prognosis following AED withdrawal. The association of MTS/HA fmdings on MR.I and NC calcifications was not uncommon (15/79 patients who underwent MR.I with volumetric studies). However, patient outcome following AED withdrawal was not different in isolated MST/HA and DP with NC. In conclusion, keeping seizure-ftee partial epilepsy patients on low AED dose did not reduce the risk for seizure recurrence in a two-year follow-up. Therefore, once the decision for AED withdrawal has been established, it should be complete. Maintenance oflow AED doses did not reduce the risk for seizure recurrence in patients who had been seizure ftee for at least two years. Epilepsy severity markers and EEG findings are important guides to predict seizure recurrence risk following AED withdrawal in patients with controlled partial epilepsy. Careful search of etiology by MR.Istudies revealed an additional important risk factor in the assessment of seizure recurrence prognosis Ver menos
Guerreiro, Carlos Alberto Mantovani, 1951-
Orientador
Cendes, Fernando, 1962-
Coorientador
Costa, Jaderson Costa da
Avaliador
Leite, João Pereira
Avaliador
Damasceno, Benito Pereira, 1942-
Avaliador
Li, Li Min, 1964-
Avaliador
Retirada parcial e total de droga antiepiletica em pacientes com epilepsia controlada
Tania Aparecida Marchiori de Oliveira Cardoso
Retirada parcial e total de droga antiepiletica em pacientes com epilepsia controlada
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