Estudo de bioequivalencia entre duas formulações farmaceuticas (comprimidos) contendo 20mg de Lisinopril, em voluntarios sadios de ambos os sexos
Ana Amelia Faleiros de Padua
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP P136e
Campinas, SP : [s.n.], 2003.
185p. : il.
Orientador: Gilberto de Nucci
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: Este estudo teve por objetivo avaliar a bioequivalência entre duas formulações farmacêuticas contendo a substância ativa lisinopril, em termos de velocidade (Cmax) e extensão de absorção (ASCo..) do ativo no organismo. O medicamento teste foi o Lisinopril comprimido de 20 mg da Medley S.A....
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Resumo: Este estudo teve por objetivo avaliar a bioequivalência entre duas formulações farmacêuticas contendo a substância ativa lisinopril, em termos de velocidade (Cmax) e extensão de absorção (ASCo..) do ativo no organismo. O medicamento teste foi o Lisinopril comprimido de 20 mg da Medley S.A. Indústria Farmacêutica (lote LlC 06/01-1; validade: junho/03) e o medicamento de referência foi o Zestril comprimido de 20 mg, produzido pela Astra Zeneca (lote A03S34; validade: outubro/04). O estudo de bioequivalência foi do tipo aberto, aleatório, cruzado, dois períodos e duas seqüências, em 26 voluntários sadios de ambos os sexos (balanceado), dose única (20 mg) e em jejum. O intervalo entre as internações foi de 2 semanas. As amostras de sangue foram coletadas nos tempos O, 1 h, 2h, 3h, 3h30min, 4h, 4h30min, Sh, Sh30min, 6h, 6h30min, 7h, 7h30min, 8h, 8h30min, 9h, 10h, 12h, 24h e 48h. As amostras coletadas, foram imediatamente centrifugadas, e os plasmas foram separados e armazenados a - 20°C, para posterior quantificação. No geral, as formulações foram bem toleradas e apenas cinco voluntários se queixaram de cefaléia. Não houve desistência ou retirada de voluntários. As concentrações plasmáticas totais de lisinopril foram determinadas por um método devidamente validado, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao espectrometro de massas (HPLC/MSIMS). A fonte de ionização foi e/ectrosprayoperando no modo positivo (ES+) com monitorização de reações múltiplas (MRM). O limite de quantificação do método foi de 2 nglml, com precisão de 8,9 % (n=8) e exatidão de 98,9 %(n=8). O tempo total da corrida cromatográfica foi de 6,S mino e os tempos de retenção dos analitos foram próximos de 4,0 mino A faixa de linearidade validada foi de 2,00 - 200 ng/m!. A recuperação média do método de extração para o lisinopril foi de 79,2 :t S,9 %, 80,3 :t 3,4 % e 82,S :t 3,9 % (3,00; 30,0 e 1S0 ng/ml, respectivamente), e para o padrão interno enalaprilato foi de 77,7 :t 7,2 % (2S0 ng/ml). Após transformação logarítmica das concentrações plasmáticas encontradas experimentalmente, foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos utilizados no cálculo de bioequivalência: Cmax (concentração plasmática máxima) e AS(4.t (área sob a curva de zero ao último tempo de coleta). Foi feita a análise de variância (ANOV A) para avaliar os efeitos de período, seqüência, confiança com os limites extremos de aceitação da bioequivalência baseou-se em dois testes t unicaudais, com nível de significância de 5 %, utilizando o quadrado médio residual da ANOVA. Todos os voluntários foram considerados no cálculo. A média geométrica e o intervalo de confiança de 90 % para as razões das médias geométricas entre o medicamento teste e medicamento referência, para os parâmetros ASC ()..t e Crnax, foram de 95,5% (85,0 - 107,4 %) e 92,6 % (81,7 - 105,1 %), respectivamente. Uma vez que os resultados obtidos no estudo estão compreendidos no intervalo de confiança aceito pela ANVISA (80 a 125 %), conclui-se que as duas formulações em estudo são bioequivalentes, em termos de velocidade e extensão de absorção do ativo no organismo
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Abstract: The aim of this study was to evaluate the bioequivalence between two formulations of lisinopril 20 mg. The test formulation was Lisinopril tablet 20 mg, manufactured by Medley S/A Indústria Farmacêutica (Iot # LlC 06/01-1; expiry date: june/03) and the reference formulation was Zestril@...
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Abstract: The aim of this study was to evaluate the bioequivalence between two formulations of lisinopril 20 mg. The test formulation was Lisinopril tablet 20 mg, manufactured by Medley S/A Indústria Farmacêutica (Iot # LlC 06/01-1; expiry date: june/03) and the reference formulation was Zestril@ tablet 20 mg, manufactured by Astra Zeneca (Iot # A03534; expiry date: october/04). The bioequivalence study design was an open, randomized, two-period crossover (2-sequence), with a 2-week washout interval, in 26 healthy volunteers, both sexes (balanced), single dose (20 mg), in fasting conditions. The blood samples collecting were O, 1 h, 2h, 3h, 3h30min, 4h, 4h30min, 5h, 5h30min,6h, 6h30min, 7h, 7h30min, 8h, 8h30min, 9h, 10h, 12h, 24h e 48h. The total plasma concentrations were quantified by a validated method, using high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-M5-MS), with electrospray ionization running in positive mode (ES+) and Multiple Reaction Monitoring (MRM). The limit of quantification (LOQ) was 2 ng/ml.The precision and accuracy, calculed from LOQ samples (n=8) were 8.9 % and 98.9 % respectivetely. The method had a chromatographic total run time of 6.5 mino and was linear within the range 2.00 - 200 nglml. The mean recoveries observed (n=5) for lisinopril were 79.2:t 5.9 %,80.3:t 3.4 % and 82.5:t 3.9 % (3.00, 30.0 and 150 ng/ml, respectively). The mean recoveries observed (n=5) for enalaprilat were 77.7 :t 7.2 %. From the log-transformation of the plasma concentrations values were obtained the pharmacokinetics parameteres for the bioequivalence calculation: Cmax (absorption rate) and AUCo-t (absorption extension). It was evaluated by ANOVA the effects of period, sequence, product and subject in the sequence for Cmax and AUCo-t. Only the subject in the sequence was considered statistically significant, showing the presence of significative interindividual variability. The 90 % confidence interval was based on the residual variance of ANOVA. The geometric mean and the 90 % CI testlreference ratios were 95.5 % (85.0 - 107.4 %) for AUC Iast and 92.6 % (81.7 - 105.1 %) for Cmax. Since the 90 % CI for for AUCIast and Cmax ratios are within the 80-125 % interval proposed by the ANVISA, it concludes that Lisinopril 20 mg tablet (test formulation) is bioequivalent to Zestril@ 20 mg tablet, in terms of both rate and extent of absorption
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Ana Amelia Faleiros de Padua
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