Resumo: Os estudos de bioequivalência são conduzidos para mostrar que dois medicamentos, denominados medicamentos referência R e teste T, possuem biodisponibilidade similares. No Brasil, a introdução do medicamento genérico iniciou em 1999 e utiliza o método de bioequivalência média (BEM) para analisar se o princípio ativo do medicamento T é liberado na mesma velocidade e quantidade que o do medicamento R. Mas, este método não é suficiente para garantir que um individual apresente respostas similares quando submetido as duas formulações, Le., não garante a intercambiabilidade entre os medicamentos T e R segundo definição de Chow e Liu (1995). Métodos alternativos como bioequivalência individual (BEI) e bioequivalência populacional (BEP) são propostos como alternativa para garantir a intercambiabilidade entre os medicamentos. Nos últimos anos tem sido propostos vários estudos para verificar bioequivalência individual entre as formulações de um mesmo fármaco. o estudo de Dragalin V.et al.(2003) propõe a divergência de Kullback-Leibler como medida de discrepância entre as distribuições das duas formulações para verificar BEI. Este estudo apresenta várias vantagens como a propriedade hierárquica de BEI ---;. BEP ---;. BEM, satisfaz as propriedades de distância métrica, é invariante para transformações monótonas nos dados, pode ser generalizado para o caso multivariado e pode ser aplicado para qualquer distribuição pertencente a classe exponencial. É avaliado através da construção do intervalo de confiança bootstrap-percentil. Hyslop T. et al.(2000) sugeriu um intervalo de confiança alternativo para o critério do FDA (Food and Drug Administration) para verificar BEI, que utiliza intervalo de confiança VI bootstrap-percentil. Para calcular o intervalo de confiança, utilizou a aproximação I de Howe (1974) baseada na expansão de Cornish-Fisher. O objetivo desta dissertação é apresentar um intervalo de confiança alternativo para a divergência de Kullback-Leibler utilizando a aproximação de Howe, como sugerido por Hyslop (2000) para o critério do FDA, e sua comparação com outros métodos existentes. Foram realizados estudos de simulação de poder do teste para a proposta alternativa do método de Kullback-Leibler, e efetuamos sua comparação com outros métodos de BEI que foram propostos nos últimos anos. Resultados indicam que o método alternativo para divergência de Kullback-Leibler é sensível para detectar pequenas mudanças na resposta média entre as formulações e para detectar presença da interação entre formulação e indivíduo. O método proposto tem como vantagem fácil programação e não necessita de recursos computacionais intensivos como o método de bootstrap-percentil Ver menos

Abstract: Bioequivalence trials are conducted to show that two formlllations, a reference dmg R and a test T, produces similar bioavailabitity. In Brazil, the introduction of the generic drug started in 1999 and the current analysis of the pharmacokinetics measures for rate and extent of the absorption is the average bioequivalence (ABE) which is not sufficient to guarantee that an individual present similar responses when sllbmitted to the two formulations. Alternatives methods as individual bioequivalence (IBE) and populational bioequivalence (PBE) were proposed in order to a measure the interchangeability, cla..c;sified as prescribability and switchability, between the reference and test formulations. Several studies for the assessment of individual bioeqllivalence between two formulations of a drug have been proposed recently. The study of Dragalin V. et alo (2003) proposed the Kullback-Leibler divergence as the mea..c;ure of the discrepancy between the distriblltions of the two formulations for assessing the individual bioequivalence. This study seems to have advantages sllch as the hierarchical property of BEI --. BEP --. BEM, satisfies the property of a tme metric distance, is invariant to monotonic transformations and can be generalized to multivariate setting and finally, can be applied to a wide range of distributions of the response. The assessment of individual bioequivalenee is made using a simulation study. Hyslop T. et alo ( 2000) proposed an alternative eonfidenee interval proeedure to assess IBE by the FDA eriteria, which uses the bootstrap-pereentil method. To ealculate the eonfidence interval, used the Howes approximation I method (1974) based on Cornish - Fisher expansion. Sinee the limits of the eonfidenee interval are based on the exact distributions of its eomponents, it ean be ea..<;ily ealeulated by available software.
The advantages presented in Kullback-Leibler divergenee and the closed form of the upper limits of the eonfidence interval for the FDA eriteria motivated the present study. The present study foeus on the Cornish- Fisher expansion technique, as used by Hys lop(2000), for development of the procedure for the a..<;sessment of individual bioequivalenee using Kullba.ck-Leibler divergence as the measure of the diserepaney between the two formulations. Numerieal studies with three data sets ITom 2 x 4 crossover design and simulation studies for the power of the proposed alternative method for Kullbaek-Leibler divergenee are presented. Results of the Kullback-Leibler-confidence interval proposed indicate sensitive to ehanges in mean response between formulations and to the deteetion of subject-by-formulation interaction. The advantages of the proposed method are easy programming and no requirement of computational intensive method as require the bootstrap percentile method Ver menos