Avaliação sistematica dos aspectos clinicos e geneticos de pacientes com epilepsias mioclonicas progressivas
Maria Isabel Caldeira Rodrigues Morais
DISSERTAÇÃO
Português
(Broch.)
T/UNICAMP M792a
Campinas, SP : [s.n.], 2003.
170 p. : il.
Orientadores: Iscia Lopes-Cendes, Marilisa Mantovani Guerreiro, Fernando Cendes
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: As Epilepsias Mioclônicas Progressivas (EMPs), formam um grupo raro de desordens geneticamente determinadas e freqüentemente familiais. Caracterizam-se por apresentarem a tríade clínica: epilepsia, mioclonias e declínio neurológico progressivo, como demência e ataxia. As cinco principais...
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Resumo: As Epilepsias Mioclônicas Progressivas (EMPs), formam um grupo raro de desordens geneticamente determinadas e freqüentemente familiais. Caracterizam-se por apresentarem a tríade clínica: epilepsia, mioclonias e declínio neurológico progressivo, como demência e ataxia. As cinco principais causas desta síndrome são: doença de Unverricht-Lundborg (DUL), doença de Lafora (DL), as lipofuscinoses ceroides neuronais (LCN), as encefalomiopatias mitocondriais com fibras vermelhas rajadas (MERRF) e as sialidoses. O objetivo principal deste trabalho foi estudar um grupo de pacientes com EMP, visando chegar ao diagnóstico das causas específicas, através da história clínica, exames de propedêutica armada e testes específicos. Tais estratégias pretendiam: a) determinar as causas mais freqüentes da EMP em nosso meio, b) determinar a utilidade, na prática clínica, dos testes empregados em nosso trabalho, c) estabelecer correlações entre o fenótipo (quadro clínico) e o genótipo (identificação de mutações gênicas específicas), e d) propor um algoritmo diagnóstico adequado a nossa realidade. Para atingirmos os objetivos utilizamos: avaliação clínica neurológica, eletroencefalograma (EEG), ressonância magnética de crânio (RNM), exames histopatológicos e a análise molecular de alguns genes candidatos. Estudamos 25 pacientes pertencentes a 21 familias não-relacionadas. Incluímos todos os pacientes com o diagnóstico provável de EMP avaliados em nosso serviço entre outubro de 2000 a agosto de 2002. O critério inclusão foi a presença da tríade clínica. A avaliação diagnóstica foi feita em três níveis: nível diagnóstico I, composto de história clínica, história famílias e exame neurológico; nível diagnóstico II, EEG e a RNM de crânio; nível diagnóstico III, exames específicos, tais como testes bioquímicos, exames histopatológicos e testes moleculares de genes candidatos: Cistatina B, EPM2A, mutação A3243G no DNA mitocondrial (mtDNA), mutação A8344G no mt DNA, HD e SCA7. O nível diagnóstico I, indicou suspeita diagnóstica de DUL em 9 pacientes (6 famílias). Enquanto, DL foi o diagnóstico provável em 5 pacientes. A suspeita clínica de algum tipo de LCN, estava presente em 5 pacientes (4 famílias). Outros 4 pacientes, tiveram a suspeita clínica de algum tipo de encefalomiopatia mitocondrial enquanto 1 paciente teve a suspeita clínica de doença de depósito e 1 paciente com o suspeita de doença de Huntington (DH) juvenil. o nível diagnóstico 11, não avançou na elucidação diagnóstica das causas específicas, porém nos permitiu excluir uma paciente do estudo, por apresentar lesão destrutiva na RNM de crânio. No nível diagnóstico 111,6/9 pacientes com DUL foram submetidos a biópsia de pele e a análise histopatológica foi sugestiva de DUL em 3/9 pacientes. O estudo molecular do gene Cistatina B realizado nos 9 pacientes, conftrmou a presença de mutações em 3 pacientes, pertencentes a uma família. Dos 4 pacientes com suspeita diagnóstica de DL, todos foram submetidos a biópsia de pele e análise molecular do gene EPM2A. Em apenas 2 pacientes, a análise histopatológica demonstrou a presença inequívoca de corpúsculos de Lafora. A análise molecular não evidenciou a presença de mutações deletérias no gene EPM2A. Quatro dos 5 pacientes com suspeita clínica de LCN foram submetidos a biópsia de pele. Dois pacientes apresentaramos achados típicos da forma infantil tardia. Os 4 pacientes com suspeita clínica de encefalomiopatia mitocondrial, foram submetidos a análise molecular para dois pontos de mutação no mt DNA. Dois pacientes demonstraram alterações moleculares, um com a mutação de ponto A3243G (MELAS), e 1 com a mutação A8344G (MERRF). Nestes a biópsia de músculo, confirmou a presença de fibras vermelhas rajadas. Um dos pacientes com suspeita de doença mitocondrial que apresentou resultado molecular negativo para as duas mutações no mtDNA pesquisadas, teve resultado molecular positivo, para uma forma de ataxia espinocerebelar autossômica dominante tipo 7 (SCA-7). O paciente com suspeita clínica de doença de depósito teve o diagnóstico de sialidose confirmado por testes bioquímicos específicos (baixos níveis de sialidase na urina). O único paciente com suspeita clínica de DH teve o teste molecular negativo para DH. Em conclusão, fomos capazes de chegar a causa específica da EMP em 11/25 (43%) dos pacientes ou 9/21 famílias (44%). As causas específicas de EMP mais freqüentes em nosso meio foram: DUL (3 pacientes), DL (2 pacientes), LCN (2 pacientes) e encefalomiopatias mitocondriais (2 pacientes). O diagnóstico definitivo foi possível graças a uma combinação de testes seguindo um algoritmo diagnóstico orientado pela suspeita clínica. Desse modo propomos que: a análise molecular deve ser o procedimento de escolha para a confIrmação diagnóstica da DUL e das encefalomiopatias mitocondriopatias. No entanto, o exame histopatológico (biópsia de pele) ainda é o teste de escolha para o diagnóstico definitivo das LCNs e da DL
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Abstract: Progressive Mioclonic Epilepsies (PME) are arare heterogeneous group of genetically determined disorders characterized by epilepsy, mioclonic jerks and progressive neuroIogicaI decline including dementia and ataxia. There are five main disorders which can cause PME: Unverricht-Lundborg...
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Abstract: Progressive Mioclonic Epilepsies (PME) are arare heterogeneous group of genetically determined disorders characterized by epilepsy, mioclonic jerks and progressive neuroIogicaI decline including dementia and ataxia. There are five main disorders which can cause PME: Unverricht-Lundborg disease (ULD) and Lafora disease (LD), ceroides neuronal lipofuscinoses (LCN), mitochondriaI encephalomyopathies and sialidoses. The objective of this work was to establish specific diagnosis in a group of patients with PME.We also intended to: a) determine the most frequent causes of PME in our cohort of patients, b) determine the usefulness of a number of tests in determining the specifc diagnosis, c) establish phenotype-genotype correlation in our patients and d) propose a more appropriate scheme for the diagnosis of specific causes of PME, in our patients. AlI patients included in this work had the probabIe diagnosis of PME.Diagnostic criterion was the presence of the classical symptons. Patients were anaIyzed by neuroIogicaI evaluation, electroencephalogram (EEG), magnetic resonance imaging (MRI), histopathoIogyc exams and moIecuIar analysis. Initially, probable diagnoses of PME, was based exclusively in information obtained by ciínical familiary histories and neurological exam (diagnostic leveI). EEG and MRI (diagnostic level II )were performed in all patients, whose information guided us to more specific tests (biochemicaI and histopathologyc exams). In addition we performed muscle, skin biopsy and molecular analysis of Cistatina B, EPM2A, HD, SCA-7 genes and A3243G, A8344G point mutations in the mitochondrial DNA (diagnostic level III). We have studied a total of belongs to 25 patientsl 21 unrelated families. The probable diagnosis of ULD (diagnostic leveI I) was present in 9 patients (6 families), LD was the probable diagnosis in 5 patients (5 families) and LCN was probably in 5 patient (4 families). Other 4 unrelated patients had probably mitochondrial encephalomyopathies, while 1 patient had probabilly a metabolic disease and 1 patient had the possible diagnosis ofHuntington disease (HD) juvenile form. EEG and MRI (diagnostic leveI TI)were not useful to establish the specific cause of PME; however MRI in one patient allowed to excluded the diagnosis of PME, since her MRI showed the presence of a destructive lesion in the central nervous system. Skin biopsy was performed in 6/9 patients with probable ULD and 9/9 were screened for mutation in the Cistatin B gene (diagnostic leveI ID). Histopathologyc analysis suggest the diagnosis of ULD in 6 patients belongs to 3 families. Molecular analysis confirmed the presence of Cistatin B point mutations in 3 patientes in one only family. Four patients with probable diagnosis LD were submitted to skin biopsy and EPM2A gene. Histopathologyc analysis confumed the presence of Lafora bodies in two patients. Molecular analysis did not revealed the presence of pathogenic mutations in the EPM2A gene, in our cohort of patients. Four patients with probable LCN were submitted to skin biopsy. Ttwo of these patients presented the typical histopathologyc of the late infantile type. AlI patients with probable mitochondrial encephalomyopathies were submitted to molecular analysis of the mtDNA and three of them had muscle biopsy. Two patients demonstrated molecular alterations, one presented a point mutation at positive the A3243G of in mtDNA confirming MELAS and another had the A8344G point mutation that is found in the MERRF. Muscular biopsy confumed the presence of ragged red fibers in these patients. Found in the patient with probable mitochondrial disease had a positive molecular result a type of spinocerebellar ataxia, SCA-7. The patient with clinical a metabolic deposit disease had the diagnosis confumed by specific biochemical tests (low sialidase levels in the urine) the sialidose. The patient of with probable diagnosis of juvenile HD had negative molecular results. In conclusion we established the specific diagnosis of PME in 11/25 patients (43%) or in 9/21 (44%) families. The most frequently causes of PME were: ULD (3 patients), LD (2 patients), LCN (2 patients) and mitocondrial encephalomyopathies (2 patients). Definitive diagnosis was possible combining clínical evaluation and laboratory tests, following a diagnostic scheme: molecular analysis necessary to confirm the diagnosis of ULD and mitocondrial encephalomyopathies; however, skin biopsy is still the gold standart for the diagnosis of LCNs and LD
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Maria Isabel Caldeira Rodrigues Morais
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