Atresia de esofago e anomalias viscerais induzidas pela doxorrubicina em fetos de ratas sprague-dawley e suas relações com o liquido amniotico
Willy Marcus Gomes França
DISSERTAÇÃO
Português
(Broch.)
T/UNICAMP F844a
Campinas, SP : [s.n.], 2002.
99f. : il.
Orientador: Lourenço Sbragia Neto
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: Atresia de Esôfago (AE) é um defeito que incide em 1:2500-4500 nascidos vivos sendo que de 50 a 80% das vezes está associada a outras malformações neonatais. No período pré-natal, suspeita-se de AE pela ausência ou diminuição da bolha gástrica e presença de polidrâmnio. Os mecanismos...
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Resumo: Atresia de Esôfago (AE) é um defeito que incide em 1:2500-4500 nascidos vivos sendo que de 50 a 80% das vezes está associada a outras malformações neonatais. No período pré-natal, suspeita-se de AE pela ausência ou diminuição da bolha gástrica e presença de polidrâmnio. Os mecanismos embriológicos que tentam explicar a divisão do intestino anterior em esôfago e traquéia ainda não estão esclarecidos. A aplicação intraperitoneal de Doxorrubicina (Dox) em ratas é o modelo experimental mais utilizado para produzir defeitos fetais e explicar os mecanismos de formação da AE. O objetivo deste estudo foi testar, neste modelo experimental, a dose de 2,2 mg/kg de Dox, administrada num total de dois dias, do 8º ao 9º dia de gestação e identificar nos fetos a freqüência de AE, de malformações viscerais e externas correlacionando-as com o líquido amniótico (LA). Foram utilizadas ratas Sprague-Dawley grávidas (gestação=22 dias) que foram divididas em dois grupos: grupo Dox, onde foi administrada a dose de 2,2 mg/kg de Dox, intra-peritoneal do 8º ao 9º dia de gestação e grupo Controle, onde foi administrado o mesmo volume de soro fisiológico 0,9%. Com 21 dias de gestação, as ratas foram anestesiadas e submetidas a laparotomia mediana com retirada dos fetos, em seguida foram medidos os pesos do saco gestacional (feto, placenta, membranas e líquido amniótico), do feto, das membranas e placenta e do LA. Para a obtenção do peso do líquido amniótico foi realizado cálculo pela diferença dos pesos entre o saco gestacional e a soma dos pesos do feto, membranas e placenta. Cada feto foi dissecado para identificação de AE e anomalias associadas. Para avaliar as variações do peso do LA em todos os fetos com AE associadas a uretero-hidronefrose (UHN) bilateral, os fetos foram divididos em três grupos: grupo de AE com FTE (grupo I), grupo AE sem FTE (grupo II) e grupo Controle (grupo III). Para análise estatística dos pesos do LA entre o grupo Dox e o grupo Controle foram utilizados o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos pesos do LA entre os grupos A, B e C foi utilizada a análise de variância simples (ANOVA One-Way), com transformação de postos das variáveis e, ainda, utilizado teste de comparação múltipla de Duncan. O nível de significância adotado foi de 5% (p<0,05). Os resultados revelaram 81 fetos do grupo Dox, sendo 74 vivos (91%), todos malformados e sete mortos (9%). No grupo Controle, 21 fetos foram obtidos, todos vivos e sem malformações. As malformações encontradas foram: 70 fetos com UHN (95%); 68 fetos com atresia de esôfago (92%); 68 fetos com atresia de duodeno (92%); 62 fetos com agenesia de bexiga (84%); 37 fetos com malformações da cauda (50%); 27 fetos com atresia jejuno-ileal (36%); 17 fetos com anomalia ano-retal (23%); 16 fetos com timo ausente (22%); 14 fetos com associação de VATER (19%); sete fetos com malformações dos membros (9%); cinco fetos com agastria (7%); cinco fetos com atresia de bexiga (7%); quatro fetos com estenose de traquéia (5%), dois fetos com associação de VACTERL (3%) e feto apresentou cisto de pâncreas (1%). O grupo Dox apresentou os pesos do saco gestacional, o peso corporal fetal, o peso do LA e o peso da placenta e membranas amniocoriônicas menor que os pesos do grupo Controle (p=0,0001) quando utilizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos pesos do LA entre os três grupos (I, II e III), utilizando o teste de ANOVA nos postos, verificou-se que houve diferença significativa entre os três grupos (p=0,0001). Utilizando-se o teste de Duncan nestes três grupos nota-se que houve diferença significativa apenas quando comparados o grupo I com III e II com III (p<0,05), sendo que não houve diferença significativa entre I e II. Conclui-se que o modelo experimental utilizando Dox foi adequado para produção de AE e das malformações viscerais associadas. A utilização da Dox numa dose maior e em menor tempo de aplicação (dois dias) permitiu a identificação de 92% de AE nos fetos do grupo Dox, que foi um resultado mais expressivo que os publicados na literatura. Houve aumento do peso do LA nos fetos do grupo Dox, estando o LA maior nos fetos do grupo II, ou seja, aqueles com UHN bila-bilateral associadas à AE sem FTE.. A associação entre UHN bilateral e AE sugere que a origem da UHN seja de causa obstrutiva (anatômica), e sugere-se que esta dilatação do sistema urinário esteja na formação embriológica da implantação dos ureteres próximos à uretra, mesmo nos fetos com agenesia ou atresia da bexiga, permitindo assim que a urina passe para a cavidade amniótica, passando a fazer parte do LA, aumentando seu peso nos fetos do grupo Dox
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Abstract: Esophageal atresia (EA) is a congenital pathology that occurs in 1:2500 to 4500 newborns. The associated malformations are presented in 50-80% of the cases and the diagnosis can be suspected in the prenatal period due to maternal polyhydramnius or by diminish or absence of gastric bubble....
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Abstract: Esophageal atresia (EA) is a congenital pathology that occurs in 1:2500 to 4500 newborns. The associated malformations are presented in 50-80% of the cases and the diagnosis can be suspected in the prenatal period due to maternal polyhydramnius or by diminish or absence of gastric bubble. The embryological mechanisms of the foregut division of the esophagus and trachea are not well explained yet and its etiology remains uncertain. Experimental rat model using Doxorrubicin (Adriamycin®) has been used to produce visceral malformations in fetuses and to explain EA formation and the mechanisms of the foregut division. That model varies in doses of Doxorrubycin (1.5 to 2.5mg/kg), and in number of applications (from 6th to 9th gestational days). Were used an experimental model with 2,2 mg/kg of pregnant rat for 2 days (8th and 9th gestational days) IP. The aim was to demonstrate the efficacy of that new combination, identify EA, TEF and visceral malformations and correlate them with amniotic fluid. In the 21st day of gestation all the dams underwent to cesarian laparotomy, under general anesthesia. Were studied the weigh of the complete gestacional sac, fetus body, placenta (and membrane) and finally amniotic fluid. External and internal malformations were searched and identified as well. As a result, 81 fetuses were obtained: 74 (91%) alive and 7 (9%) dead (4 resorptions and 3 hydropics, all were excluded from study). UHN was presented in 70 fetuses (95%), 63 (90%) bilateral and 7 (10%) unilateral. EA in 68 fetuses (92%) of 74, 46 (68%) with tracheo-esophageal fistula (TEF) and 22 (32%) without TEF, Duodenal Atresia (DA) in 68 (92%), Bladder Agenesis (BA) in 62 (84%), tail malformation 37 (50%), VATER association in 14 (19%) and VACTERL association in 6 (8%). Were obtained 2 rare and curious malformations: 4 (5%) stenosis of the trachea and 1 (1%) pancreas cyst. Fetuses in Dox group presented weigh of gestational sac, fetus body, membrane and placenta and amniotic fluid lower than those in the Control group (p=0,0001, Mann-Whitney test). Amniotic fluid weigh evaluation in the fetuses with EA with TEF (group I) and EA without TEF (group II) associated to bilateral uretherohidronefrosis comparing with Control group (group III) shows higher amount of amniotic fluid (p=0,0001, ANOVA One-Way, ranks), and there was not difference between group I and II (p<0,05, DUNCAN test). In conclusion, Dox experimental model was adequate to produce esophageal atresia and visceral associated malformations. Using Dox in a higher dose and in a shorter period of time, 2 days, produced 92% of EA, and presented meaningful results than those described in the literature. Concerning to amniotic fluid, the association of bilateral UHN and EA suggests that anatomic causes are involved, possibly in the implantation of ureters next to urethra, but this kind of obstruction permits passage of urine of the fetus to amniotic fluid
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