Resumo: O presente estudo teve como objetivos a avaliação dos efeitos da colchicina (inibidor da polimerização da tubulina) sobre o crescimento hipertrófico e a função cardíaca basal e durante aumentos progressivos de resistência periférica com fenilefrina, em ratos submetidos à constrição da crossa da aorta. Os ratos submetidos à sobrecarga de pressão por constrição da crassa da aorta (CoAo) ou cirurgia fictícia (SO) foram divididos em grupos tratados com colchicina (T-0.4 mg/kg/dia i.p.) ou salina e avaliados após o 2'% 6o e 15° dias da cirurgia. Após pesagem dos corações, verificou-se aumento de 24 e 30% da razão massa do ventrículo esquerdo/massa do ventrículo direito nos ratos CoAo era relação aos ratos KG quando avaliados no 6° e 15° dias após a cirurgia.Já os ratos CoAo-T, nesses mesmos períodos, apresentaram aumentos de 15 e 15% em relação aos ratos SO-T. Da análise dessas diferenças estimamos que o tratamento com colchicina atenuou o crescimento hipertrófico, avaliado no 6° e 15° dias após a cirurgia, do ventrículo esquerdo em ratos coarctados em 38 e 50%. respectivamente. Resultados das análises planimétrica e morfométrica do ventrículo esquerdo mostraram que a CoAo provocou aumento da espessura da parede ventricular esquerda e aumento no diâmetro dos miócitos, enquanto o tratamento com colchicina atenuou significativamente estas alterações nos ratos CoAo-T. Não foram detectadas dilatações do ventrículo esquerdo nos grupos SO-T, CoAo-T e CoAo. Os ratos CoAo e CoAo-T apresentaram valores de pressão sistólica do ventrículo esquerdo (PSVE) semelhantes. Não houve diferença significativa entre os dois grupos de ratos nos valores do gradiente sistólico transcoarctaçâo (GS), indicando o mesmo grau de sobrecarga pressora nos dois grupos. Os ratos SO e SO-T apresentaram valores semelhantes de FSVE. A pressão diastólica do ventrículo esquerdo (PDVE) permaneceu em -7 mmHg em todos os grupos no 2° e 6° dia após a cirurgia. No 15° dia, ratos CoAo e CoAo-T apresentaram elevação da PDVE para 10 e 11 mmHg, respectivamente. Grupos diferentes de ratos foram preparados para avaliação do comportamento das pressões do ventrículo esquerdo durante infusões de doses crescentes de fenilefrina. Os ratos de todos os grupos apresentaram respostas semelhantes de aumentos de PSVE e PDVE não importando o nível das mesmas na situação basal, no 2°, 6° e 15° dias apôs a cirurgia. Estes resultados indicam que a ftinção ventricular tanto basal como durante sobrecargas agudas de pressão dos ratos SO-T, CoAo-T e CoAo estava preservada. Foram realizados experimentos com separação das frações de tubulina polimerizada e não-polimerizada e posterior separação e identificação da ß-tubulina através de Western Blot. Observamos que a CoAo produz aumento de cerca de 2.5 vezes na quantidade detectada de tubulina polimerizada e que o tratamento com colchicúia aboliu este aumento nos animais com constrição da aorta. Nossos resultados permitem a conclusão de que o tratamento com colchicina atenuou o crescimento hjpertrófico do miocárdio de ratos submetidos à sobrecarga pressora por constrição da crassa da aorta, sem, entretanto, causar disfunção cardíaca tanto basal como em situação de aumento progressivo de resistência periférica. De maneira geral, os resultados de nosso estudo permitem afirmar que a integridade funcional dos microtúbulos é um pré-requisito para o crescimento hipertrófico do miocárdio induzido por sobrecarga pressora. Por outro lado, a preservação da função na ausência de hipertrofia compensatória sugere que a ruptura da integridade dos microtúbulos favorece a ativação de mecanismo que melhora a eficiência contrátil do miocárdio e/ou impede sua deterioração funcional Ver menos

Abstract: To determine whether the inhibition of microtubule integrity in vivo by colchicine could attenuate the development of cardiac hypertrophy, we studied four groups of rats: 1. Transverse aorta constriction treated with colchicine - TAoC-T; 2. Transverse aorta constriction treated with saline - TaoC: 3. Sham operated rats treated with colchicine SO-T; 4, Sham operated rats treated with saline - SO. Six week old rats were daily administered colchicine (0.4 mg/Kg/day) or saline via intraperitoneal injection for variable period that ranged 2 to 15 days alter the surgery. TAoC and SO rais. showed similar body weight gain along the period that followed the surgery. Colchicine treatment retarded the body weight gain of both SO-T and TAoC-T rats. These animals lost weight from the beginning of colchicine treatment up to the 6th day after the surgery. After this period there was a partial recover of body weight gain in colchicine treated rats. LV and RV mass evaluated at 2th. 6 th and 15 th post-operative days paralleled the changes in body mass in SO and SO-T rats. Thus, the ratio between LV and RV mass and body mass remained stable in these rats over the period of this study. In addition, the ratio between LV and RV mass i, LVM/RVM) remained stable at --3.5 in these rats. Because, this index is not influenced by changes in body mass, it was preferred to estimate the effect of pressure overload in the LV mass gain in rats that underwent TAoC. In untreated rats. TAoC increased this index by 24% (to 4.2) and 30% (to 4.3) al 6 th and 15 th after the surgery, respectively, compared with SO rats. In contrast. TAoC-T rats showed no change in the LVM/RVM, (3.9) along the experimental period. As expected, TAoC induced a progressive increase in LV wall thickness (LVWT). Compared to the values of the 2nd post-operative day the LVWt of TAoC rats increased by 33% and 72%, at the 6"' and 15Ib day after the surgery, respectively. However, no significant change was observed m LVWTf SO, SO-T and TAoC-T rats. TAoC caused a progressive increase the ratio LVWT/LVD LVWT/LVd. characterizing a concentric hypertrophy. Otherwise. TAoC-T and SO-T rats showed patterns indicating concentric remodeling.Stereological analysis of myocardial section indicated that TAoC rats increased the diameter of single cardiac, myocytes progressively along the experimental period.The diameter of the cardiac myocytes in the remaining groups of rats did not change along the experimental period. Stable systolic gradients of 45 mmHg between the left ventricle and abdominal aorta were seen in both, TAoC and TAoC-T rats. Left ventricular peak systolic pressures (LVSP) were also comparable in these rats. Left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) increased from ~7 mmHg at the 2nd and 6* day to 11 mmHg in T'AoC and TAoC-T rats. Increasing doses of phenylephrine increased LVSP and LVEDP in all groups of rats. Because the basal pressures and the responses to phenylphrine of TAoC and TAoC-T were higher than that of SO and SO-T rats, we analyzed the pressure responses to phenylephrine of the various groups by comparing the slopes of the regression line for the relationship between the maximal changes of LVSP and their respective LVEDP- No difference in this slope was observed among the various groups. Thus, these results indicated the preservation of cardiac pumping function in CO-T, TAoC and TAoC-T rats.Treatment with colchicine consistently reduced the polymerized fraction of tubulin in the myocardium of both sham-operated and aortic constricted rats, while TAoC-untreated rats showed a consistent increase in polymerized fraction, compared with sham-operated treated and untreated and TAoC-treated rats. Thus the inhibition of microtubule polymerization attenuated the development of cardiac hypertrophy in pressure overloaded rat heart, but did not affect the cardiac function Ver menos