Resumo: Neste estudo, investigamos os mecanismos farmacológicos responsáveis pela hipertensão pulmonar desencadeada pelo complexo heparina-protamina em cães anestesiados Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (Hypnol, 30mg/kg, iv) combinados com citrato de fentanil (0,01 mg/Kg/h, iv) e diazepam (0,25 mg/Kg/h iv). A administração de 500 UI/Kg de heparina, seguida da administração de protamina (10 mg/Kg), causou um aumento de aproximadamente 280% da pressão arterial pulmonar, acompanhado de um aumento significativo do gradiente transpulmonar. Este aumento foi significativo 1 min após a protamina, mantendo-se significativamente elevado até aproximadamente 3 minutos após administração da protamina. Ao mesmo tempo em que se detectou a hipertensão pulmonar, observamos uma queda significativa da pressão arterial média, observada até aproximadamente 5 minutos após administração da protamina. Observamos ainda um aumento significativo da fteqüência cardíaca com queda acentuada do volume sistólico e do débito cardíaco. O índice de resistência vascular sistêmica não apresentou alterações significativas. O pré-tratamento dos cães com indometacina (10 mg/Kg iv) reduziu marcantemente a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar determinado pela interação in vivo da heparina-protamina. A taquicardia e a queda do débito cardíaco foram também significativamente atenuados por este tratamento. O tratamento dos cães com dazoxibeno (10 mg/Kg iv) preveniu significativamente a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar, mas não alterou o aumento da fteqüência cardíaca, nem a queda de débito cardíaco. O tratamento com tezosentan (10 mg/kg iv bolus e 10 mg/Kg/h iv infusão) reduziu significativamente a hipertensão pulmonar, e atenuou o aumento da freqüência cardíaca e da queda de débito cardíaco O tratamento com o óxido nítrico inalatório (3 ppm) reduziu a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar. Os níveis de tromboxano A2mostraram-se elevados 2 min após a administração da protamina, mantendo-se elevados até o final do experimento. A indometacina preveniu a liberação de tromboxano A2. As análises da gasometria arterial mostraram que os valores de p02 e pC02 não foram significativamente alterados quer em cães controles, quer em cães tratados com dazoxibeno e tezosentan. Em resumo, nossos dados mostraram que a formação do complexo heparina-protamina in vivo induzem hipertensão pulmonar dependente da liberação de tromboxano A2 e endotelina-1 Ver menos

Abstract: ln this study we investigated the pharmacological mechanisms underlying the pulmonary hypertension induced by the protamine-heparin complex in anaesthetized dogs. The animais were anaesthetized with pentobarbital sodium (Hypnoi, 30 mg/kg, i.v). Anaesthesia was maintained with a combination of fentanyl citrate (0.01 mg/kg/h, i.v) and diazepam (0.25 mg!kglh, i.v). The administration of heparin (500 Ul/kg) following protamine (10 mg/kg) lead to a marked increase in the pulmonary hypertension (280 %) accompanied by a significant increase in the transpulrnonary gradient. This phenomenon was observed within 1-3 mins after protamine administration.We also observed significant decreases of mean arterial blood pressure, systolic volume and cardiac output, and a significant tachycardia. The index of systemic vascular resistance was not significantly altered. Arterial blood gas analysis showed that pO2 and pCO2 were not changed. Dogs pre-treated with the cydooxygenase inhibitor indomethacin (10 mg/kg) showed a reduction of the pulmonary hypertension and increased the transpulmonary.gradient induced by the heparin-protamine complex. This treatment also attenuated the decrease of cardiac output and tachycardia. Similarly, pre-treatment of the animais with the thromboxane syntetase inhibitor dazoxiben (10 mg/kg) prevented the pulmonary hypertension and increased transpulmonary gradient. Moreover, this treatment was not able to affect the decrease of cardiac output and heart rate. The thromboxane Az levels were markedly increased after protamine (2 min) injection, and maintained elevated until the end of experiment protocol. lndomethacin pre-treatment abolished the thromboxane Az release. The mixed ETA/ETB endothelin receptor antagonist tezosentan (10 mg/kg bolus + 10 mg/kg/h infusion) decreased significantly the puimonary hypertension, cardiac output and heart rate. ln addition, NO inalation(3 ppm) reduced the pulmonarj hypertension and transpulmonary gradient. ln summary, our data showed that the heparinprotamine complex administration induces pulmonary hypertension mediated by both thromboxane. Az and endothelin -1 release Ver menos