Resumo: Atualmente, a compreensão das bases moleculares de doenças complexas que, mesmo com todos os avanços tecnológicos, possuem ainda processos a serem elucidados, tem sido um grande desafio para a ciência. Um exemplo dessas doenças a ser destacado é a esquizofrenia. A esquizofrenia é um transtorno mental incurável que afeta cerca de 1% da população mundial e pode ser causada tanto por componentes genéticos, quanto por fatores ambientais. Assim, compreender essa doença de um ponto de vista mais abrangente, considerando a ação conjunta de diversas vias e tipos celulares, pode favorecer e viabilizar o desenvolvimento de novos caminhos para tratamentos. Em concordância com o elucidado, esta tese conjugou proteômica shotgun e células tronco pluripotentes, com o intuito de investigar os mecanismos biológicos moleculares da esquizofrenia, utilizando modelos celulares. Estudando células neurais derivadas de células de pacientes com esquizofrenia, comparadas a células de indivíduos saudáveis, observou-se que várias vias essenciais para o neurodesenvolvimento são impactadas, como a orientação do axônio e a sinaptogênese, com diversas proteínas com a expressão reduzida. Uma delas é a proteína PHGDH, que é fundamental na via de produção da molécula D-Serina, um neuromodulador do receptor de NMDA, que tem papel na maturação neuronal durante o neurodesenvolvimento. Devido a isso, viu-se a necessidade da investigação dessa proteína alvo na comunicação celular durante o neurodesenvolvimento, visando a compreensão do papel de desregulação na fisiopatologia do transtorno psiquiátrico. Ademais, foi observado também que a inibição da proteína PHGDH, que altera a produção de serina, não altera a expressão direta de marcadores de maturação neural, porém afeta processos básicos de diferenciação neuronal, como metabolismo energético e migração axonal. Os dados obtidos neste estudo foram bastante abrangentes e podem revelar mecanismos subjacentes da origem do desenvolvimento da esquizofrenia. Mas, por se tratar de uma doença complexa, muito ainda há que se desvendar sobre o papel do neurodesenvolvimento na fisiopatologia desse transtorno Ver menos

Abstract: Understanding the molecular basis of complex diseases has been a major challenge for science. An example of these diseases to be highlighted is schizophrenia. Schizophrenia is an incurable mental disorder that affects about 1% of the world population and can be caused by both genetic components and environmental factors. Thus, understanding this disease from a broader point of view, considering action of different pathways and cell types, can favor and enable the development of new paths for treatments. Thus, this thesis combined shotgun proteomics and pluripotent stem cells, with the aim of investigating the biological mechanisms of schizophrenia using cell models. Looking at neural cells derived from patients with schizophrenia, compared to cells from healthy individuals, showed that several essential pathways for neurodevelopment are disturbed, such as axon orientation and synaptogenesis, with several proteins with reduced expression. One of them is the PHGDH protein, which is fundamental in the production pathway of D-Serine, a neuromodulator of the NMDA receptor, which plays a role in neuronal maturation during neurodevelopment. Because of this, there was a need to investigate this target protein in cell communication during neurodevelopment, aiming to understand the role of its dysregulation in the pathophysiology of this psychiatric disorder. Furthermore, it was also observed that the inhibition of PHGDH protein does not alter the direct expression of markers of neural maturation, but affects basic processes of neuronal differentiation, such as energy metabolism and axonal migration. The data obtained in this study were quite comprehensive and may reveal underlying mechanisms behind the development of schizophrenia. However, being such a complex disease, much remains to be unraveled about the role of neurodevelopment in the pathophysiology of schizophrenia Ver menos